血管紧张素转换酶抑制剂致血管性水肿38例文献分析

陈 静

(蚌埠市第三人民医院西药科，安徽 蚌埠 233000)

血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)主要通过抑制循环系统及组织局部血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme，ACE)，阻断了血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，减少了血管紧张素Ⅱ的生成，在临床上被广泛用于高血压病、慢性心功能不全及糖尿病性肾病等疾病的治疗[1]。ACEI常见的药品不良反应主要有咳嗽、低血压、肾损伤及高钾血症等[2]。ACEI致血管性水肿的发生率较低，一项纳入26项研究的文献荟萃分析结果显示，ACEI致血管性水肿的发生率仅为0.3%[3]。考虑到个案报道能提供丰富完整的病例信息，现对国内近年来关于ACEI致血管性水肿的报道进行整理和分析，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“血管紧张素转换酶抑制剂”和“血管性水肿”为中文关键词，检索中国知网、维普数据库和万方数据库知识服务平台，收集ACEI致血管性水肿的相关个案报道。检索时间从建库至2018年3月31日。纳入标准：国内公开发表的个案报道；记载血管性水肿患者信息完整的个案报道。排除标准：综述性文献、临床研究文献和同一病例不同期刊的重复报道；病例信息描述不清、资料不全的文献；按照药品不良反应判断标准无法判断药品不良反应因果关系的报道。

1.2 方法

采用回顾性研究方法，详细阅读相关个案报道，提取患者性别、年龄、原发病、ACEI剂量、不良反应出现时间、症状、检查结果、处理及预后等有效信息，进行统计分析。

2 结果

共检索到符合纳入标准的文献33篇，共38例病例，涉及卡托普利(23例)、依那普利(5例)、贝那普利(4例)、福辛普利(4例)、雷米普利(1例)及赖诺普利(1例)共6种ACEI。

2.1 使用ACEI发生血管性水肿患者的一般情况

38例使用ACEI发生血管性水肿的患者中，男性23例(占60.5%)，女性15例(占39.5%)；年龄35～77岁，见表1。

2.2 ACEI致血管性水肿的发生时间分布

38例使用ACEI发生血管性水肿的患者中，不良反应发生时间最短的为服用依那普利30 min后出现严重的喉头水肿[4]，最长的为服用福辛普利后近1年发现舌右侧肿大[5]；不良反应发生时间≤用药后1 d者最多，有17例(占44.7%)，见表2。

表1 不同年龄段使用ACEI发生血管性水肿患者的性别分布Tab 1 Distribution of age and gender in patients with angioedema induced by ACEI

表2 ACEI致血管性水肿的发生时间分布Tab 2 Distribution of time of occurrence in patients with angioedema induced by ACEI

2.3 ACEI致血管性水肿的临床表现

38例使用ACEI发生血管性水肿的患者中，嘴唇水肿18例，面部水肿17例，舌部水肿10例，咽喉部水肿8例，眼睑水肿5例，会厌水肿2例，全身水肿4例，下肢水肿2例，阴囊水肿1例，双膝关节水肿1例，腕关节水肿1例，颌下腺水肿1例，手背部水肿1例；其中，17例患者涉及2个及2个以上的部位水肿；3例患者伴有皮疹。

2.4 ACEI致血管性水肿的治疗及预后

出现血管性水肿后，26例患者停药并给予抗组胺药、糖皮质激素及肾上腺素等处理，血管性水肿消退；8例患者停药后未给予任何药物处理，后血管性水肿消退；1例患者停药后给予肾上腺素、气管插管，家属放弃治疗后死亡；3例患者未停止给药而联合应用抑肽酶，后水肿消退。

3 讨论

3.1 ACEI致血管性水肿与患者年龄、性别的关系

本调查结果显示，ACEI致血管性水肿患者以>60岁者较多(18例，占47.4%)。一项研究评估了年龄对肾素-血管紧张素系统抑制剂相关性血管性水肿的影响，结果表明，ACEI发生血管性水肿的风险随着年龄的增长而增加[6]。另外，女性是ACEI致血管性水肿的高危因素已经明确[7]。本调查中，男性患者多于女性，可能与发表偏倚有关。

3.2 ACEI致血管性水肿的临床表现

本调查结果显示，ACEI致血管性水肿一般发生在组织结构疏松部位，如嘴唇、面部、舌部、咽喉、眼睑及会厌等，多不伴有皮疹，与相关研究结果相符[8]。血管性水肿主要集中在服用ACEI后1周内发生(28例，占73.7%)，与相关研究结果一致[9]。但长期服用ACEI者也不可忽视血管性水肿的发生。本调查中，1例患者服用福辛普利后近1年发现舌右侧肿大；通过Pubmed检索国外文献发现，Howarth[10]曾报道1例77岁男性高血压病患者，服用依那普利长达23年后出现舌部血管性水肿导致呼吸困难症状。因此，建议在服药1周内重点监测血管性水肿，长期用药也要发生重视血管性水肿的可能。

3.3 ACEI致血管性水肿的治疗

患者使用ACEI发生血管性水肿，评估患者呼吸道是否通畅至关重要，当面部和(或)喉部出现危及生命的血管性水肿时，应立即进行气管插管或气管切开术急救。另外，出现血管性水肿后要及时停用ACEI。患者出现血管神经性水肿使用抗组胺药、抗胆碱药、糖皮质激素及肾上腺素的效果仍有争议，目前没有足够的证据来推荐或反对使用上述药物[11]。主要是考虑ACEI致血管性水肿由非过敏性因素及组胺介质引起。本调查收集的38例病例中，8例停药后未给予任何药物处理而血管性水肿消退。

3.4 ACEI致血管性水肿的机制

目前，ACEI致血管性水肿的确切机制仍不完全清楚，主要的观点是缓激肽发挥了关键作用。本调查发现，3例患者未停药而联合应用抑肽酶后水肿消失，进一步证实了缓激肽可能在ACEI引发血管性水肿中发挥了重要作用。ACE是降解缓激肽最主要的酶[12]。ACEI可阻断ACE的活性，从而减少缓激肽降解的速率，导致血管缓激肽水平升高。缓激肽与其分布在血管的受体(B2)结合，引起血管舒张和血管渗透性增强，导致间质性液体积聚和血管性水肿[13]。基于此，学者开展了艾替班特治疗严重血管性水肿的研究，且取得了理想的治疗效果，有效避免了对患者进行气管插管等创伤性操作[14]。艾替班特为缓激肽2受体拮抗剂，已被批准用于治疗遗传性血管性水肿[15]，其有可能成为一种治疗严重的ACEI致血管性水肿的药物选择。

综上所述，虽然ACEI致血管性水肿的发生率较低，但在临床工作中应予以关注。一旦发生血管性水肿，应及时停药并避免使用其他ACEI，如出现喉头水肿，要立即评估患者呼吸道是否通畅，并采取相关措施保持呼吸道通畅。