临床药师对粪肠球菌泌尿系统感染患者的药学监护

常思现，孟 静，张柳平

(山东省单县中心医院药剂科，山东 单县 274300)

肠球菌是革兰阳性球菌，是重要的条件致病菌，属于人和动物肠道的正常菌群，但当机体免疫功能降低时，其可导致多系统的化脓性感染，其中粪肠球菌是临床常见的肠球菌之一[1]。近年来，由于抗菌药物的广泛应用，导致肠球菌的耐药率不断升高，肠球菌已成为医院抗感染治疗的重要病原菌之一，受到临床高度重视[2-3]。现通过典型案例回顾，探讨临床药师对粪肠球菌泌尿系统感染患者抗感染治疗的药学监护切入点，保障安全、有效用药。

1 病例资料

某31岁男性患者，体质量70 kg。于1年前发现右肾结石，行“经皮肾镜碎石术”；2个月前再次因“右肾结石”住院，行药物保守治疗，症状缓解，未手术治疗。2017年11月29日，患者因“1 d前右侧腰腹部疼痛不适，偶感疼痛剧烈伴恶心、疼痛后出现肉眼血尿、小便频”入院。2017年11月30日，行泌尿系统CT检查，结果提示右输尿管结石并梗阻，右肾积水。入院诊断：“右输尿管结石”；“右肾盂积水”；“泌尿道感染”。给予头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g+0.9%氯化钠注射液100 ml，静脉滴注，每12 h给药1次，抗感染。治疗方案为手术治疗，于2017年12月6日行右侧输尿管支架植入术，导出尿液脓性。2017年12月9日(即术后第3日)，患者右腹不适明显好转，体温最高至37 ℃，尿液颜色逐渐变清，继续当前抗感染方案治疗。2017年12月11日(即入院第13日)，尿液培养显示粪肠球菌感染，只对万古霉素、去甲万古霉素、利奈唑胺和达托霉素敏感。临床医师邀请抗感染临床药师参与抗感染治疗方案的制订。

2 抗感染治疗经过

临床药师查看患者病历，询问病史，分析病情。结合患者血常规检查结果中性粒细胞百分比高，综合分析认为患者感染仍然存在。根据《国家抗微生物治疗指南》(2012年版)，急性非复杂性尿路感染常见的细菌为肠道杆菌、肠球菌，选用头孢哌酮舒巴坦钠有指征，但现已使用13 d，效果不是很理想。2017年12月12日，临床药师会诊，根据药物敏感试验结果，建议：(1)继续微生物培养；(2)停止静脉注射头孢哌酮舒巴坦钠，改为万古霉素1.0 g+0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注，每12 h给药1次。医师采纳，于2017年12月13日改为万古霉素抗感染治疗。2017年12月15日，临床药师再次会诊，患者已应用万古霉素3 d，基本情况好转，体温正常，持续导尿通畅，尿液颜色变清，建议坚持原治疗方案，注意监测肝肾功能，且根据临床表现及血常规检查结果、降钙素原水平，确定是否调整原抗感染治疗方案。2017年12月18日，使用万古霉素第6日，患者体温正常、尿液清，血常规简称指标及降钙素原水平正常；且治疗期间患者生命体征平稳，肝肾功能正常，感染得到有效控制，遂停用万古霉素。抗感染药物治疗方案见表1；患者体温变化趋势见图1；患者住院期间各项实验室检查指标水平变化见表2。

表1 抗感染药物治疗方案Tab 1 Anti-infective medication regimen

图1 患者体温变化趋势Fig 1 Temperature trend of the patient

表2 患者住院期间各项实验室检查指标水平变化Tab 2 Index changes of the patient during hospitalization

3 药学监护

3.1 临床药师参与抗感染治疗

抗感染临床药师关注患者治疗过程体温变化及疗效。由图1所示，从入院至2017年12月6日之前，患者体温在36～38 ℃之间波动，可能与感染控制不佳有关；2017年12月6日行右侧输尿管支架置入术，至12月9日，患者体温有所升高，可能与术后应激反应有关；2017年12月10—18日，患者体温基本正常(腋下正常体温35.8～36.3 ℃)。结合2017年12月11日血常规检查结果，中性粒细胞百分比高于正常值，提示感染控制不佳。2017年12月12日，临床药师考虑到头孢哌酮舒巴坦钠已使用13 d，应停止使用，更换级别较高的抗菌药物。临床药师根据药物敏感试验结果，结合患者病情，建议使用万古霉素1.0 g抗感染治疗。同时给予药学监护：(1)使用万古霉素时，需密切监测血药浓度，高剂量可增加万古霉素发生肾毒性的可能性[4]；推荐的成人患者应用万古霉素后的谷浓度应维持在10～15 mg/L，重症感染者可提高至15～20 mg/L，但当患者血药浓度>20 mg/L时，便成为万古霉素致肾毒性的高危独立因素[5-9]。(2)定期监测肾功能，该药在肾脏的浓度高，不良反应严重，故应监测尿液中蛋白、管型、细胞数及尿比重。(3)注意万古霉素的静脉滴注速度，快速给药后可能出现严重低血压(包括休克)及罕见的心脏停搏，故应控制滴注速度，滴注时间至少60 min，以避免滴注过快引起的不良反应。医师采纳了建议。

3.2 抗感染治疗分析

大量回顾性分析结果表明，肾结石患者泌尿系统感染主要是由革兰阴性菌引起的，其中前3位致病菌分别为大肠埃希菌、产超广谱β-内酰胺酶细菌和铜绿假单胞菌；其次为革兰阳性菌引起的感染，主要为肠球菌(约占9.4%)、葡萄球菌(约占7.4%)[10-11]。根据《国家抗微生物治疗指南》(2012年版)，急性非复杂性上尿路感染(急性肾盂肾炎)常见病原体为肠道杆菌(大肠埃希菌最常见)、肠球菌，首选治疗方案为初始治疗可选第2、3代头孢菌素，联合或不联合应用氨基糖苷类抗菌药物。该患者的初始经验治疗(2017年11月30日至12月5日)选用第3代头孢菌素头孢哌酮舒巴坦钠治疗，是合理的。但是，2017年12月6日行右侧输尿管支架植入术，围术期预防感染仍选用头孢哌酮舒巴坦钠。根据《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》，输尿管支架置入术属于Ⅱ类切口手术，可能的污染菌为革兰阴性杆菌，应选用第1、2代头孢菌素或氟喹诺酮类抗菌药物预防感染。该患者使用第3代头孢菌素，级别过高，不合理。

尿液培养提示粪肠球菌。粪肠球菌对多种抗菌药物具有较高的耐药率，临床应按照合理用药原则，结合药物敏感试验结果，合理选用抗菌药物，用于控制耐药肠球菌的产生和提高临床疗效[12]。药物敏感试验结果显示，粪肠球菌对万古霉素、去甲万古霉素、利奈唑胺和达托霉素敏感。应根据患者身体状况、药物作用特点选用合适的抗菌药物。该患者为年轻男性，初期经过抗感染治疗，效果欠佳。临床药师查阅文献，粪肠球菌对米诺环素、利福平及左氧氟沙星的耐药率较高，对替考拉宁、万古霉素和利奈唑胺有较高的敏感性，耐药率均<1%[12-13]。万古霉素通过抑制细菌细胞壁的合成，导致细菌细胞死亡，治疗指数窄，个体差异大，影响因素多，不良反应多，其中，肾毒性、肝损伤和血液系统损害是较常见的不良反应。万古霉素对大部分革兰阳性菌有强大的抗菌作用，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林表皮葡萄球菌、肠球菌属及耐青霉素肺炎球菌，但对革兰阴性菌无效。万古霉素是抗革兰阳性菌感染的最后一道屏障，但近年来文献报道，耐万古霉素肠球菌的检出率有升高趋势[14-15]。因此，根据药物敏感试验结果，结合患者使用第3代头孢菌素头孢哌酮舒巴坦钠14 d抗感染效果欠佳，临床药师慎重建议应用万古霉素抗感染治疗。

3.3 抗感染治疗的药学监护

在应用万古霉素抗感染时，应根据患者情况制订个体化给药方案。临床药师指出，对于肾功能正常的成人，万古霉素静脉给药方案为500 mg，每6 h给药1次或1 g，每12 h给药1次[16]。对于肾功能受损的患者，则应根据其肾功能进行剂量调整。该患者的肌酐为80.5 μmol/L，根据公式估算肌酐清除率，确定其肾功能正常，故确定最后的给药方案为万古霉素1 g，静脉滴注，每12 h给药1次。同时，应注意监测患者的血药浓度。研究结果表明，万古霉素血药谷浓度<10 mg/L时，易产生耐药性；血药谷浓度>20 mg/L时，会增加肾毒性的风险；对于严重感染者，建议控制血药谷浓度至15～20 mg/L[5-9]。临床药师告知护士，静脉使用万古霉素时，可减慢滴注速度，滴注时间控制在1 h以上；应每12 h给药1 g，而不是1日给药2次；注意观察患者是否出现恶心、呕吐及其他不适症状。

综上所述，该患者住院期间积极配合相关检查和治疗，确诊为肾结石，且泌尿系统感染粪肠球菌，在行右侧经皮肾镜碎石取石术前应先控制泌尿系统感染。临床药师通过查阅药品说明书、相关诊疗指南和专业书籍，为医师提供了最佳的药物治疗方案以及备选治疗方案；同时提出了优化药物治疗的方法以及现行治疗存在的药物相互作用问题，发挥了临床药师的专业作用。