肾性继发性甲状旁腺功能亢进症患者甲状旁腺增生类型与认知功能的相关性

王晓禾，郝丽，季蓉，张森，吴继锋，万阳

（安徽医科大学第二附属医院 1. 肾内科； 2. 病理科，合肥 230601）

肾性继发性甲状旁腺功能亢进症 （secondary hyperparathyroidism，SHPT） 是终末期肾脏病 （end stage renal disease，ESRD） 患者机体因钙磷代谢紊乱而产生的代偿性改变，主要表现为甲状旁腺增生，并导致全段甲状旁腺激素 （intact parathyroid hor-mone，iPTH） 分泌增加，引发多种矿物质代谢紊乱及机体的系统性损害，是加速慢性肾脏病 （chronic kidney disease，CKD） 病程进展和增加病死率的严重合并症［1-2］。长期透析患者合并SHPT的现象越来越常见，最终多发展成难治性SHPT，需接受甲状旁腺切除治疗［3］。有研究［4］表明，SHPT患者长期透析会出现注意力不集中、记忆力减退、反应迟钝、思维迟缓等认知功能改变，且影响SHPT患者认知功能下降的因素比较复杂。本研究对行手术治疗的肾性SHPT患者甲状旁腺进行镜下观察，分析其病理形态特点及其与患者认知功能的相关性。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2015年5月1日至12月1日符合纳入及排除标准的肾性SHPT患者43例。纳入标准： （1） 明确诊断为肾性SHPT； （2） 规律透析治疗3个月及以上并行甲状旁腺切除术 （parathyroidectomy，PTX） ； （3） 对调查知情同意、愿意合作。排除标准： （1） 脑卒中、颅内占位性病变； （2） 糖尿病； （3） 帕金森、痴呆病史及其他神经病变； （4） 其他因素导致脑白质中毒和退行性病变； （5） 视力、听力及上肢活动障碍； （6） 曾接受过相同的认知量表检测； （7） 后期证实甲状旁腺病理改变为弥漫/结节增生者。本研究经我院伦理委员会审核通过。

1.2 方法

1.2.1 基本信息采集：包括性别、年龄、透析月龄、文化水平、受教育年限以及原发病等。

1.2.2 认知功能检测：采用量表检测，为减少单一量表造成的偏倚，本研究选取蒙特利尔认知评估量表 （montreal cognitive assessment，MoCA） 及简易精神状态量表 （mini-mental state examination，MMSE） 2种功能量表检测患者认知功能。认知量表内容包括定向力、记忆力、注意力、回忆力、语言、视空间执行能力、命名和抽象等，由一名经验丰富的专科主治医师在患者入院当日进行评估。

1.2.3 血清指标检测：留取清晨空腹血3 mL，离心血液，检测血清钙、25羟维生素D、iPTH、磷及肌酐等指标，记录患者采血当日清晨血压值。

1.2.4 甲状旁腺病理形态学观察：43 例SHPT患者均行4 枚甲状旁腺腺体切除。每个腺体行最大面剖开，标本经4%中性甲醛固定，常规石蜡切片，HE染色，光镜下观察。所有步骤由同一位病理科专科医师完成，共制片并阅片218 张。观察甲状旁腺内细胞学形态、继发性改变及增生类型，见图1。

1.2.5 病理类型分组： （1） 弥漫增生 （diffuse hyperplasia，DH） 组14 例，4 枚甲状旁腺均见DH，未见结节形成。 （2） 结节增生 （nodular hyperplasia，NH） 组26 例，至少有1 枚甲状旁腺见NH，存在完整的增生结节。 （3） 弥漫/结节增生 （DH/NH） 组3 例；介于DH与NH之间，纤维间隔及包膜正在形成；考虑该组处于中间状态且例数少，故数据分析时予以剔除。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料正态分布数据采用描述，组间均数比较采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验；2 组计量资料相关性分析采用Pearson相关分析；采用多元线性回归分析认知功能的独立危险因素，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

入组的43例患者原发病仅有肾小球肾炎与高血压肾病2种类型；DH组和NH组患者在性别、年龄、透析月龄、血压、受教育年限及原发病等方面差异无统计学意义 （P＞ 0.05） ，具有可比性，见表1。

2.2 2组甲状旁腺形态学比较

40 例增生的甲状旁腺组织中均出现主细胞（40/40） ，出现脂肪细胞和嗜酸细胞的比例分别为80.0% （32/40） 和65% （26/40） ，水样细胞出现比例最少，占27.5% （11/40） 。2组患者甲状旁腺形态学比较结果显示，NH组嗜酸细胞、钙化明显多于DH组，差异有统计学意义 （P＜ 0.05） ，见表2。

2.3 2组患者认知评分比较

2组MMSE各项评分比较结果显示，NH组定向力评分、记忆力评分、MMSE总分明显低于DH组，差异有统计学意义 （P＜ 0.05） ，见表3。

2组MoCA各项评分比较结果显示，NH组执行力评分、命名评分、定向力评分及MoCA总分明显低于DH组，差异有统计学意义 （P＜ 0.05） ，见表4。

2.4 2组患者术前血清指标比较

图1 甲状旁腺组织病理图Fig.1 Images of parathyroid histopathology

表1 患者基本资料Tab.1 Basic information of patients

表2 2组间各病理类型分布比较 ［n （%）］Tab.2 Comparison of the distribution of pathological types between the two groups ［n （%）］

表3 2组间MMSE评分比较Tab.3 Comparison of MMSE scores between the two groups

表4 2组间MoCA评分比较Tab.4 Comparison of MoCA scores between the two groups

2组术前各常见血清指标比较结果显示，NH组血清iPTH水平和血清钙水平均高于DH组，差异有统计学意义 （P＜ 0.05） ，2组血清25羟维生素D、血清磷及血肌酐差异无统计学意义 （P＞ 0.05） ，见表5。

2.5 各因素与患者认知功能评分相关性分析

Pearson相关分析结果显示，血清iPTH水平与MMSE及MoCA总分呈负相关 （P＜ 0.05） ，血清钙水平与MMSE总分呈负相关 （P＜ 0.05） ，受教育年限与MMSE及MoCA总分呈正相关 （P＜ 0.05） ；而其余各因素与认知量表评分无明显相关 （P＞ 0.05） ，见表6。

表5 2组间术前常见血清指标的比较Tab.5 Comparison of common preoperative serum markers between the two groups

2.6 影响SHPT患者认知功能的多元线性回归分析

将MMSE总分和MoCA总分分别作为因变量，血清iPTH、血清钙、受教育年限及甲状旁腺增生类型作为自变量进行多元线性回归分析，结果表明，iPTH越高、教育年限越低以及病理类型为NH的患者认知功能更差，见表7。

3 讨论

ESRD行长期透析合并钙磷代谢紊乱是肾性SHPT的重要诱因，病理表现为甲状旁腺腺体的DH和NH［5-6］。本研究中4 枚甲状旁腺均为DH 14 例，DH/NH但无明显结节形成3 例，至少有1枚甲状旁腺呈NH 26 例。NH组嗜酸细胞和钙化数量明显高于DH组，且该组透析龄长，钙磷代谢紊乱明显，提示SHPT患者甲状旁腺增生可能是一个渐进性的持续发展过程。DH与NH仅仅是甲状旁腺增生的不同阶段，而非两个相互独立的增生形式。甲状旁腺细胞增生的不均衡性可能是病理形态上NH逐渐替代DH的形式之一［6］。

嗜酸性细胞富含线粒体、内质网和高尔基器，线粒体的能量供应是前 （pro） -PTH转变为PTH所必需的。NH组嗜酸性细胞较多可能与iPTH的大量合成有关，这与孙彬等［7］的研究一致。细胞间质钙化可能与长期高血钙有关，钙化灶一旦形成则无法吸收消退，是一个累积的过程。NH组可能由于钙离子受体减少或敏感性下降导致负反馈失效，PTH过量合成与分泌，升高血钙水平，形成恶性循环［8］。

表6 各因素与认知功能评分相关性分析Tab.6 Correlation analysis of various factors and cognitive function score

表7 影响SHPT患者认知功能的多元线性回归分析Tab.7 Multivariate linear regression analysis of influencing factors of cognitive function in patients with SHPT

SHPT患者认知功能下降是一个由综合因素引起的并发症，相关机制尚不清楚。LOURIDA等［9］发现SHPT患者iPTH水平与认知和痴呆之间有密切联系。季蓉等［4］发现iPTH水平与认知量表得分呈负相关，受教育年限与认知量表得分呈正相关。本研究中NH组患者透析龄、血清iPTH和血钙水平明显高于DH组。高水平的iPTH使血清钙水平持续升高，钙离子通过血脑屏障，可能导致钙超载、神经元信号传导中断或海马萎缩［10］。脑中额叶皮层下的钙质沉积物也与痴呆有关［11］。iPTH既能调节钙水平，又与维生素D水平有关，长期的维生素D缺乏症可能会诱发SHPT，并加重认知衰退。PTH穿过血脑屏障与加压素的释放和血管收缩增强有关［12］。据统计，入组患者均不同程度使用过活性维生素D类药物，DH与NH组的血清25羟维生素D水平组间无统计学差异，提示长期维生素D缺乏是否参与了患者认知障碍的发生与发展，需要进一步研究证实。

本研究结果显示，NH组患者认知得分明显低于DH组，特别是在执行能力、记忆力和定向力等方面。SHPT患者甲状旁腺增生是以DH为基础，随着患者体内钙、磷代谢等内环境的严重紊乱，某些因子或受体 （如生长因子α及其受体、表皮生长因子受体等） 增强表达，或基因、染色体改变，使多克隆向单克隆转变，缓慢进展为NH。组织病理学上，DH到NH的过程中，每个结节均由具有侵袭性增殖潜力的单个细胞类型组成［13］。NH的甲状旁腺不仅可以通过释放更高水平的iPTH和影响钙、磷代谢等内环境加重患者认知功能损伤，而且钙磷代谢紊乱反馈调节升高FGF-23水平，进而直接影响海马神经元，损害SHPT患者的学习和记忆功能［14］。因此，早期关注并纠正钙磷代谢紊乱，是阻抑甲状旁腺病变和认知损伤进展的关键。