阿戈美拉汀与艾司西酞普兰治疗伴失眠抑郁症对照研究

程 雪，杨 辉 ，黄雪萍，周小艳，文 晏，范征莉，刘 浩，邓永清

（重庆市精神卫生中心，重庆 401147）

抑郁症是高发病率、高自杀率的精神疾病，致残率高，复发率高，疾病负担大，已成为全球精神卫生工作的重点。研究显示，40%～90%的抑郁症患者共病慢性失眠[1]，同时失眠也是抑郁症复发、影响抑郁症预后康复的危险因素之一，甚至抑郁症缓解后的残留症状最常见的也是睡眠紊乱[2－3]，严重影响患者身心健康及家庭稳定，社会影响极大。Baglioni等[4]研究发现，失眠群体患抑郁症的风险是无失眠者的2倍，且治疗失眠可降低抑郁症的发生率。伴失眠症状的抑郁症患者功能损害更大，生活质量更差，治疗难度大，治疗依从性更差，经济负担增加，疗效相对较差，一直是临床治疗的难题[5]。目前，临床常用的选择性5－羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）类抗抑郁药如艾司西酞普兰等能有效缓解抑郁症状，但治疗失眠症状效果有限[6－7]。国外研究发现，具有褪黑激素受体（MT）1和 2激动作用和5－羟色胺（5－HT）2C受体拮抗作用的阿戈美拉汀的疗效更好[8－9]。本研究中对照研究阿戈美拉汀与艾司西酞普兰治疗伴失眠抑郁症的疗效及不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《国际疾病分类手册（第10版）》抑郁症的诊断标准；汉密尔顿抑郁量表（HAMD）－17总分≥17分；匹兹堡睡眠质量指数 （PSQI）＞5分且失眠持续3个月以上；年龄18～60岁；血、尿常规，肝、肾功能，心电图正常；患者及监护人知情同意，签署知情同意书且经医院医学伦理委员会批准。

排除标准：心、肝、肾等严重躯体疾病及有明确躯体疾病导致失眠；有类似药物过敏史；妊娠或哺乳期；严重自杀、自伤意念或有行为；药物滥用史；脑器质性疾病、精神活性物质所致精神障碍。

病例选择与分组：选择我院门诊2016年8月至2017年9月收治的抑郁症患者62例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各31例。两组患者一般资料相比，无显著性差异（P＞0.05），具有可比性，详见表1。

1.2 方法

观察组患者口服阿戈美拉汀片（江苏豪森制药有限公司，国药准字 H20143375，规格为每片 25 mg），初始剂量 25 mg／d，如有必要可增加至 50 mg／d，睡前 1次顿服。对照组患者口服草酸艾司西酞普兰片（H.Lundbeck A ／S，国药准字 J20150119，规格为每片10 mg）治疗，初始剂量 5 mg／d，第 3 天 10 mg／d，第28天如有必要可增加至15～20 mg／d，早餐后1次顿服。研究期间，禁止应用任何抗精神病药物、其他抗抑郁药物及镇静催眠药物，以及电休克治疗、经颅磁刺激等物理治疗。

1.3 观察指标与疗效判定标准

采用HAMD，PSQI评定疗效，并统计不良反应发生情况，随访 8周。于治疗前及治疗后第 1，2，4，8周末评定 HAMD及 PSQI。常规体检包括体质量、血常规、尿常规、肝肾功能、甲状腺功能、心电图在治疗前及治疗第 4，8周末评定。HAMD减分率＝（治疗前总分－治疗后总分）／治疗前总分×100%。痊愈：HAMD减分率≥75%；显著进步：50%≤HAMD减分率＜75%；好转：25%≤HAMD减分率＜50%；无效：HAMD减分率＜25%。以前两者合计为有效。HAMD总分≤7分或HAMD减分率≥75%定义为痊愈，HAMD减分率≥50%定义为有效[10]。失眠改善以PSQI总评分减分值评定，减分值≥5分为有改善，减分值＜5分为无改善[11]。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件处理。计量资料采用均数±标准差，计数资料采用频数进行统计描述，两组患者HAMD及PSQI评分采用重复测量方差分析。分类变量组间比较采用Pearson χ2检验，计量变量间的组间比较采用 t检验，临床疗效评定采用秩和检验，采用双侧检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。两组患者临床疗效比较，经秩和检验，无显著性差异（Z＝－0.193，P＞0.05）两组患者临床副反应均轻微，多于治疗前期出现，大部分副反应可耐受或未作处理自行减轻，某些对症处理后均可缓解。除失眠外，两组患者间不良反应发生率比较，无统计学差异（χ2＝4.138，P ＞0.05）。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%），n＝31]

表3 两组患者HAMD评分比较（±s，分，n＝31）

表3 两组患者HAMD评分比较（±s，分，n＝31）

注：与对照组比较， P＜0.05， P＜0.01；重复测量方差分析，F（时间）＝1 107，P ＝ 0.000；F（时间×组间）＝ 8.529，P ＝0.000；F（组间）＝5.449，P ＝0.023。

组别观察组对照组治疗前30.29±4.01 30.97±3.34治疗1周26.19±4.03 28.42±3.96治疗2周21.97±5.00 24.68±4.43治疗4周16.77±4.65 20.87±4.30治疗8周11.32±3.66 12.93±3.50

表4 两组患者PSQI总分比较（±s，分，n＝31）

表4 两组患者PSQI总分比较（±s，分，n＝31）

注：与对照组比较， P＜0.05， P＜0.01；重复测量方差分析，F（时间）＝ 358.131，P ＝0.000；F（时间×组间）＝7.617，P ＝0.000；F（组间）＝ 4.129，P ＝ 0.047。

组别观察组对照组治疗前15.29±4.01 14.84±2.78治疗1周11.26±3.42 12.74±2.62治疗2周8.10±3.65 10.48±2.62治疗4周6.90±2.48 8.52±2.10治疗8周5.16±2.33 6.67±1.97

表5 两组患者不良反应发生情况比较[例（%），n＝31]

3 讨论

失眠和抑郁呈正相关，即抑郁可增强、恶化失眠，失眠也可引起抑郁症的发生，加重抑郁症[2－4]。Soehner等[12]研究显示，抑郁伴失眠的患者的抑郁严重程度与夜间醒来次数和失眠发生的频率相关。快眼动睡眠潜伏期缩短更被视为抑郁症的生物学标记之一[13]。近年来，国内临床开始应用具有改善睡眠节律作用的新型抗抑郁药物阿戈美拉汀治疗抑郁症，其主要通过激动MT1，MT2受体和拮抗5－HT2C受体的协同作用，增加前额叶多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）的神经传递，重建紊乱的生物节律，改善患者焦虑、抑郁情绪，尤其对失眠症状的疗效明显[9，14]。国外研究表明，阿戈美拉汀还可增加海马神经细胞的再生，以及通过影响谷氨酸的释放、增加突触重塑等机制发挥神经保护作用[15]。

本研究结果显示，治疗第4，8周末，观察组临床痊愈率及有效率均较对照组更高，但无显著性差异（P＞0.05）。重复测量方差分析显示，观察组起效时间快于对照组，第1，2，4周末观察组HAMD评分明显低于对照组，提示观察组的抗抑郁作用优于对照组。Huang等[16]研究显示，阿戈美拉汀独特的时间生物效应，对于伴有昼夜节律紊乱的抑郁症患者，疗效显著高于SSRIs、5－羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）。邹卿等[17]通过对阿戈美拉汀与SSRIs／SNRIs双盲对照试验Meta分析，也得出类似的结论。Quera－Salva等[18]使用多导睡眠图（PSG）比较使用阿戈美拉汀及艾司西酞普兰患者的睡眠情况，发现阿戈美拉汀较艾司西酞普兰可缩短睡眠潜伏期，维持睡眠循环次数，减少日间嗜睡。本研究中，经重复测量、方差分析发现，治疗第2周至第8周末两组PSQI评分减分率提示，阿戈美拉汀较艾司西酞普兰改善失眠起效更快，疗效更好。

以往研究发现，阿戈美拉汀不良反应较小，耐受性好，几乎无撤药反应[19]，可能与其特异性增加前额叶NE和DA水平，不影响单胺再摄取，与其他受体或转运体的无明显亲和力有关[20]。本研究结果也提示，两组除失眠外，不良反应发生率相当，患者均可耐受。国外相关研究发现，阿戈美拉汀有肝功能损害的风险[21]。欧洲药物管理局对7 605例使用阿戈美拉汀的患者随访研究表明，其对转氨酶的影响与安慰剂相当[22]。目前，国内尚未见阿戈美拉汀对肝脏损害的相关报道，本研究未发现其对肝功能的不良影响。第2代抗抑郁药物对性功能的影响，会影响35%～60%患者的生活质量及服药依从性[23]。Montejo等[24]研究显示，阿戈美拉汀对抑郁症患者性功能的影响明显低于SSRIs，与安慰剂相当，本研究中未发现其对性功能的不良影响，而国内相关研究显示，阿戈美拉汀对患者的性功能有一定改善作用[25]，极大地改善了患者的生活质量及服药依从性。

综上所述，阿戈美拉汀具有起效迅速、不良反应少、对性功能无明显影响、作用强等特点，对失眠症状的改善尤为突出，可作为治疗伴有慢性失眠抑郁症的一线用药，值得推广。但本研究样本量较小，且未能采用双盲随机对照试验，其远期疗效和安全性及经济学价值也有待进一步研究。