唑来膦酸治疗乳腺癌的研究

钟世洪 李文科

摘要 唑来膦酸是一种综合治疗效果最好、临床应用最广的第三代双磷酸盐类药物，是当前治疗乳腺癌骨转移的常用药物。大量临床研究表明，唑来膦酸能利用其在甲羟戊酸途径对破骨细胞产生作用，也能直接或者間接抑制肿瘤细胞。多项临床研究显示，唑来膦酸在一定程度上可抑制乳腺癌骨转移，能减缓骨痛，在联合其他内分泌治疗及化疗等辅助治疗时，有协同作用，可明显提高乳腺癌患者术后生存率、防止复发和转移。本文对唑来膦酸在乳腺癌骨转移方面的研究进展进行综述。

关键词 唑来膦酸；乳腺癌；骨转移

双磷酸盐类药物是人工合成的、可以和含钙晶体高度亲和的一种焦磷酸盐类似物，抗骨吸收功能强，主要治疗变形性骨炎、骨质疏松症、晚期肿瘤骨转移等代谢性骨病。当前，双磷酸盐已成为被批准的阻碍乳腺癌骨转移导致骨相关事件的标准治疗药物。其中唑来膦酸是临床综合应用效果最好、应用最广的第三代双磷酸盐药物，其疗效高、用药少、用药形式便捷、更安全。近几年的大量相关研究显示，唑来膦酸对卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌以及骨肿瘤等多发性骨髓瘤和实体瘤有着与计量相关的抗肿瘤功能。本文对唑来膦酸的抗乳腺癌作用的研究进展进行综述。

唑来膦酸抗乳腺癌作用的临床前研究

唑来膦酸调节骨髓微环境：在骨髓微环境中，唑来膦酸可抑制巨噬细胞、成骨细胞、骨髓来源抑制细胞和间充质干细胞，其中的间充质干细胞可分泌白细胞介素-6以及趋化因子，进而提高乳腺癌细胞的迁移及侵袭能力。Gallo等进行的体外研究表明，唑来膦酸可通过有效抑制间充质干细胞的分泌及迁移来阻碍乳腺癌细胞的侵袭。

唑来膦酸抑制乳腺癌细胞的侵袭及增殖：相关研究表明，和肿瘤相关的巨噬细胞有利于癌细胞侵袭。Rietk等把乳腺癌MCF-7细胞和巨噬细胞于1μmol/L的唑来膦酸中共同培养，检测96 h后MCF-7细胞的侵袭率表明，唑来膦酸可有效阻碍巨噬细胞，促使MCF-7细胞侵袭的能力。Jiang等在人乳腺癌MDA-MD-432细胞中放入不同剂量的唑来膦酸，无唑来膦酸时MDA-MD-432细胞快速增殖，而伴随唑来膦酸剂量加大以及时间的延长，细胞的增殖能力被显著抑制。说明唑来膦酸可显著抑制肿瘤细胞的增殖。

唑来膦酸抑制血管生成：Misso等的研究表明，唑来膦酸可在基质胶塞试验里抑制基质胶内血管的形成，而不抑制CG5移植瘤体的生长及瘤内血管的形成。Tsai等的研究发现，在低剂量唑来膦酸的小鼠肿瘤组织中的毛细血管密度显著低于高剂量组。高剂量组的小鼠体内血管内皮生长因子的活性水平降低。

唑来膦酸提升内分泌治疗的效果：相关体外研究表明，和使用单独药物相比，来曲唑同时或者序贯唑来膦酸可明显促进乳腺癌细胞的凋亡，即唑来膦酸能提升内分泌治疗的效果。

唑来膦酸可协同细胞毒性药物：Ottewell等发现多柔比星注射24 h后序贯注射唑来膦酸以及用多柔比星同时联合注射唑来膦酸可显著抑制人乳腺癌MDA-MB-436肿瘤细胞的生长，表明在化疗后应用唑来膦酸的抗肿瘤效果显著。

唑来膦酸利用调节免疫系统抗肿瘤：Santini等的研究结果发现，乳腺癌术后患者接受唑来膦酸治疗后，外周血中中心记忆型及幼稚型的γδT细胞显著少于正常数量，表明唑来膦酸可以促使γδT细胞亚型的再次分布及迁移。

总之，研究发现唑来膦酸不仅能够利用其对肿瘤细胞黏附、侵袭及增殖的抑制和对凋亡的诱导直接抗肿瘤，而且能够抑制血管生成、提高细胞毒性药物的功效和调节免疫等作用来间接抗肿瘤。

唑来膦酸抗肿瘤作用的临床研究

唑来膦酸联合新辅助化疗减少复发（AZURE）试验，以Ⅱ期及Ⅲ期乳腺癌患者作为研究对象，进行唑来膦酸抗肿瘤的随机对照。试验结果显示，辅以唑来膦酸进行联合用药组病理估计残余肿瘤的最大直径显著较非联合用药组要小，表示唑来膦酸联合化疗可协同治疗乳腺癌。而且雌性激素越少，唑来膦酸协同作用越强。

ABCSG-12试验是以绝经前期雌激素反应型乳腺癌患者作为研究对象，研究内分泌治疗联合唑来膦酸对其进行Ⅲ期随机临床试验。结果表明，内分泌治疗联合唑来膦酸可增加内分泌治疗对雌激素反应型乳腺癌患者的疗效，并可维持长期受益。此外，辅以唑来膦酸的远处转移及局部复发的数量均较少，表明唑来膦酸对骨髓中的肿瘤细胞有抑制作用，延长转移时间。

择泰一弗隆辅助协同试验（ZO-FASrD以绝经后激素受体为阳性的乳腺癌患者作为研究对象，探究曲唑（弗隆）对其骨丢失的预防及保护作用。结果表明，从开始就使用唑来膦酸和推后使用唑来膦酸进行治疗相比效果更好，且唑来膦酸即能够降低复发率，又可协同内分泌治疗，使病患长期生存受益。

NEOZOTAC试验研究使用唑来膦酸对新辅助治疗中的乳腺癌患者的作用。研究结果表明，辅以唑来膦酸并没有增加临床有效率及pCR率。之后的Kroep等进行荟萃分析也得到了相同结果。结果显示，唑来膦酸对绝经后的乳腺癌患者进行辅助治疗能够抑制骨转移，调节预后。

AZURE试验结果证明唑来膦酸联合辅助化疗能有效改善绝经>5年乳腺癌病患的DFS和Os；AZURE试验和ABCSC-12试验有相似的结论，即唑来膦酸对乳腺癌的抑制作用和患者的生殖激素水平有紧密联系。

结语

唑来膦酸现今已是治疗乳腺癌的重要手段之一。大量实验证明，唑来膦酸不仅可预防骨丢失、减少骨相关事件，而且具有抗肿瘤功能，并可和化疗及内分泌治疗有协同功能。当前有研究表明使用唑来膦酸对绝经后乳腺癌患者进行辅助治疗可使患者长期生存受益，然而没有充足证据表明唑来膦酸可作为辅助治疗乳腺癌的常规药物。今后需要对唑来膦酸的抗肿瘤机制、安全性、适宜人群及用药量等方面进行进一步的探讨、研究。