中成药口服治疗小儿轮状病毒肠炎随机对照试验的系统评价

徐万超， 薛征， 刘亚尊， 宋辰斐

小儿秋季腹泻又称小儿轮状病毒性肠炎，多发生于6～24个月的婴幼儿，腹泻同时常伴发脱水、酸中毒及电解质紊乱等症状[1]。现代医学治疗小儿轮状病毒肠炎多采用补液、口服肠道微生物制剂、肠黏膜保护剂等对症治疗，同时可加用中成药物口服或静脉给药进行干预，目前中成药口服治疗小儿轮状病毒肠炎的临床研究文献较多。

小儿秋季腹泻在中医儿科学中归于“小儿泄泻病”范畴，泄泻病机在于“脾胃受损，升降失司，水谷不分，混杂而下”[2]。中成药指以中药材为原料，在中医理论指导下，按规定的处方和制法大量生产，具有特定的名称，并标明功能主治、用法用量和规格的药品[3]。中成药口服味道好，且疗效稳定，方便携带，具有简、便、廉、验的优点。但本研究基于中成药口服治疗小儿轮状病毒肠炎的临床随机对照试验文献，对其疗效进行系统评价，为临床治疗提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方全文数据库、中国优秀博硕士学位论文全文数据库；外文文献数据库主要来源于Pubmed、COCHRANE图书馆、Clinical Trial。中文检索词为“小儿腹泻”“秋季腹泻”“轮状病毒性肠炎”“中成药”及药品名称；英文检索词为“Children diarrhea” “autumn diarrhea”“rotavirus enteritis”“proprietary Chinese medicine”，检索途径主要为篇名或摘要，检索以上词条后，选取药品名，再检索相关的临床文献、药理研究文献等相关文献，对于同一单位、同一时间的文献以及同一作者署名的文章内容重复的研究和报道，则选择一篇纳入为目标文献。检索时间为数据库1992年1月1日至2016年12月31日的文献。

1.2 诊断标准 参照《诸福棠实用儿科学》第7版中轮状病毒肠炎的诊断标准[4]。

1.3 纳入标准 (1)符合轮状病毒肠炎的诊断标准；(2)中成药口服治疗小儿秋季腹泻的临床随机对照试验；(3)干预措施，试验组单用中成药口服或在对照组基础上加用中成药口服，对照组为对症治疗，如补液支持、调节肠道菌群、抗病毒等治疗；(4)提供治疗总有效率临床指标。

1.4 排除标准 (1)其他临床疗效指标的文献；(2)重复发表的文献；(3)观察性研究；(4)非中成药口服的药物试验；(5)资料无法提取的文献；(6)存在其他较混乱的文献。

1.5 疗效判定标准 (1)显效:治疗72 h内粪便性状及次数恢复正常,全身症状消失；(2)有效:治疗72 h粪便性状及次数明显好转,全身症状明显改善；(3)无效:治疗72 h粪便性状、次数及全身症状均无好转甚至恶化[5]。或其他如《中药新药临床研究指导原则》[6]等诊疗标准，均以粪便性状及大便次数为判定标准。

1.6 资料提取与文献质量评价 运用Endnote X7进行文献管理，Excel提取文献资料，资料提取包括：(1)来源数据库、发表年份、第一作者姓名及单位；(2)随机分配方法；(3)干预措施及对照组相关干预；(4)治疗病例总数和有效病例数。根据上述纳入与排除标准，由两名评价者独立筛选有关文献，排除无关文献后合并，若意见不统一由第三方参与共同讨论。按照RevMan 5.3 handbook推荐使用的文献质量评价标准：(1)序列的产生方式；(2)分配是否隐藏；(3)是否对受试者、研究人员施加盲法；(4)是否对不完全结局资料进行评价；(5)选择性报告是否被报道；(6)其他偏倚的来源。

1.7 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件对文献进行统计分析。对二分类变量数据分析采用比值比(OR)；连续性变量数据分析采用加权均数差(WMD)，均为95%可信区间(CI)表示。各分析结果采用χ2检验其异质性，若异质性结果无统计学意义(P>0.05，I2<50%)，采用固定效应模型进行Meta分析，若有统计学意义(P≤0.05，I2≥50%)，则采用随机效应模型合并分析。运用“漏斗图”分析是否存在偏倚。

2 结果

2.1 文献检索 首次检索文献并合并重复文献后，共计575篇，均为中文文献，英文数据库中未检索出相关文章，中国期刊全文数据库共检索出439篇，维普数据库91篇，万方数据库45篇。经阅读题目和摘要初筛共98篇，经阅读全文后筛选出17篇[7-23]，纳入统计分析，病例数共1 990例。

2.2 纳入研究的基本特征 本研究共纳入17篇文献，全部为临床随机对照试验，治疗组人数为1 043例，对照组人数947例，共1 990例，均报道了治疗有效率，部分报道了轮状病毒转阴率、止泻时间，所有纳入研究基本特征，见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究质量评价 17篇纳入文献中，均存在不同程度的方法学问题。3篇报道了采用随机数字表法分配，7篇文章虽描述随机分配，但并未写明方法，另7篇虽然描述随机分配，但治疗组与对照组病例数数量不等；17篇未提及分配隐藏，未提及盲法；未确定是否有不完全结局的数据和报道，因描述内容不全，其他偏倚风险难以评价。见图1、2。

2.4 中成药口服治疗小儿秋季腹泻的疗效与安全性的分析 共纳入17篇文献，共1 990例患儿。由于干预措施不同，文献存在方法学问题，文献质量不高，故研究不进行定量的合并分析，运用描述性分析，选用OR、WMD、CI作为描述指标。

图1 研究质量总体评价

2.4.1 治疗有效率分析 共纳入的17篇文献[7-23]，均报道了治疗有效率，乐才文等[7]观察了小儿腹泻合剂与液体疗法合用治疗小儿秋季腹泻，其对照组治疗为蒙脱石散与液体疗法，差异有统计学意义[OR=4.75(0.94，23.98)]，其余16篇文献结果均与之相似。见图3。

图2 单个研究质量评价

2.4.2 治疗病毒转阴率比较 有3篇文献[7，15，16]报道了病毒转阴率，朱艳萍等[16]将健脾止泻宁+液体疗法作为观察组，蒙脱石散+液体疗法作为对照组，观察了100例的轮状病毒转阴率，结果差异有统计学意义[OR=2.85(1.00，8.17)]，其余2篇文献结果与之相似。见图4。

2.4.3 止泻时间的比较 有3篇文献报道了止泻时间，2篇文献[7,15]以小时为单位描述，徐嘉辉等[15]其治疗组止泻时间短于对照组，差异有统计学意义[WMD=-6.80(-12.00，-1.60)]，乐才文等[7]结果与之相似，见图5；1篇文献[19]以天为单位描述，未描述标准差，治疗组为液体疗法+肠炎宁糖浆，对照组为液体疗法+微生物制剂，经治疗治疗组止泻平均时间为2.7 d，对照组为4.2 d。

2.4.4 安全性分析 9篇文献[7,9,11-13,16,18,19,21]描述了不良反应的结果，均未出现不良反应，另外8篇未描述，说明中成药口服治疗小儿秋季腹泻安全性较高。

3 讨论

中医学对小儿泄泻病有着较为深刻的认识，《景岳全书》中写到：“泄泻之本，无不由脾胃……若饮食不节，起居不时，以致脾胃受伤，则水反为湿，谷反为滞，精华之气，不能输化，乃至合物下降，而泄利作矣。”小儿轮状病毒肠炎属小儿秋季腹泻，因小儿“脾常不足”，又内蕴“伏暑”，至秋季乃发，其病机为湿邪阻于中焦，致脾虚不运水湿[23]，疾病初期辨证为湿热泻，且随疾病病程，秋季腹泻其证也会不断改变，所以，中成药的运用也应辨证论治。目前60%以上中成药在西医医院使用，西医医院运用中成药常缺乏对药物全面了解，仅仅对症下药[24]。因此，中成药使用的标准化制定也迫在眉睫。

图3 中成药口服治疗小儿秋季腹泻有效率的分析结果

图4 中成药口服治疗小儿秋季腹泻轮状病毒转阴率的分析结果

图5 中成药口服治疗小儿秋季腹泻止泻时间的分析结果

结果分析显示，在治疗小儿秋季腹泻时，在常规补液支持、对症治疗的基础上，运用中成药口服治疗，治疗有效率有提高，但由于证据文献数量不足，其轮状病毒的转阴率和止泻时间的改善尚不明确。纳入文献干预方法不完全相同，大部分纳入文献对于轮状病毒转阴率、止泻时间等指标描述尚未全面，不良反应的描述也不完善。纳入的文献在偏倚评价中盲法、随机分配方式、不完全结局的数据和报道、其他偏倚风险等描述不全，说明纳入文献存在一定程度的偏倚风险，同时未能找到中成药治疗小儿秋季腹泻的更高质量的文献，说明此类文章的质量亟待提高。

综上所述，中成药口服治疗小儿秋季腹泻具有一定的疗效，在运用中成药时也应注意四诊合参、辨证论治，能将药物疗效发挥到最优。未来在中成药治疗小儿秋季腹泻文献中，需要更多高质量、高标准、内容数据描述详尽的证据文献发表，提供临床治疗参考。