泛发性脓疱性银屑病患者凝血与纤溶状态及影响因素的初步分析

王思宇，谢 震，陈 凌，孙超楠，王超群，沙晓伟，廖金凤，沈 柱

银屑病是一类慢性复发性炎症性皮肤病，发病机制涉及基因易感、感染、免疫、内分泌和精神应激等多方面因素，其组织病理表现包括持续存在的真皮乳头部毛细血管丛增生、迂曲和扩张，以及皮损处轻至中度的炎性细胞浸润。泛发性脓疱性银屑病（generalized pustular psoriasis，GPP）较其他类型银屑病发病率相对低且病情严重，临床表现亦与寻常性银屑病不同，常表现为红斑基础上密集多发的粟粒大小无菌性脓疱，常伴有发热、白细胞升高及低蛋白血症等改变，可累及肝脏、胃肠道、心脏等多个皮肤外器官[1]。组织病理除银屑病典型表现外，还可见表皮棘层上部出现海绵状脓疱（Kogoj微脓肿），脓疱内可见大量中性粒细胞浸润。既往研究已证实，作为以慢性炎症为基础的疾病，寻常性及关节病性银屑病患者存在显著的血管内皮细胞损伤及抗凝、纤溶功能异常[2]，但未见脓疱性银屑病的相关研究报道。本研究通过回顾性分析我院住院治疗的GPP患者的D-二聚体（D-Dimer）、血浆纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）浓度和炎症指标C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，初步分析和探讨GPP患者的抗凝、纤溶功能及相关影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2016年1月—2017年12月在我院住院的GPP患者。纳入标准：通过临床表现及组织病理检查诊断为GPP患者。排除标准：患有包括血液系统、心脑系统、肿瘤、糖尿病及其他自身免疫性疾病或妊娠、严重的肝肾功能不全；入院前半年内给予过抗凝药物治疗。通过上述纳入及排除标准，共收集GPP患者55例，年龄5～71岁，男32例，女23例。对照组选择前往我院健康体检中心体检的健康人群54名，年龄23～67岁，男33名，女21名。

1.2 方法

所有入院患者或健康体检者于入院后次日（或体检当日）清晨7时左右采集空腹静脉血约4 ml，采用免疫比浊法检测血清CRP、D-Dimer及FIB水平。同时详细记录患者（或体检者）的性别、年龄、病程、起病经过、个人史及既往史。

1.3 统计学方法

使用SPSS 23.0进行统计学分析，数据正态性采用Kolmogorov-Smirnov检验，符合正态分布的数据用均数±标准差表示，偏态分布数据用中位数（范围）表示。采用卡方检验比较两组间性别构成比；对于年龄、D-Dimer、FIB浓度和CRP组间正态分布数据采用方差分析，非正态分布数据采用非参数分析（Mann-WhitneyU检验）。组间数据相关性分析分别采用Pearson 相关系数（正态分布）和Spearman 秩相关系数法（非正态分布）检验。当P＜0.05，认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 GPP患者及健康对照者一般情况比较

GPP组患者及健康对照者间的年龄、性别构成比差异无统计学意义（表1）。

2.2 GPP患者及健康对照者D-Dimer、FIB及CRP水平的比较

经正态性检验，GPP组患者与健康对照者间FIB呈正态分布， D-Dimer及CRP呈非正态分布。GPP组患者FIB、D-Dimer及CRP较健康对照者均升高（F/Z=69.097，-7.078，-7.112，P值均＜ 0.001），差异均具有统计学意义（表2）。

表1 GPP患者及健康对照者一般情况比较

表2 GPP患者及健康对照者FIB、D-Dimer及CRP水平比较

2.3 GPP患者及健康对照者分层分析FIB、D-Dimer及CRP水平

与上述结果相一致， GPP患者及健康对照者按照性别以及年龄进行分层统计分析，发现GPP患者FIB、D-Dimer及CRP较健康对照均升高，差异均具有统计学意义（表3）。

2.4 GPP患者FIB 及D-Dimer与CRP的相关性

GPP组患者D-Dimer水平与CRP无显著相关性（P=0.069），而FIB水平与CRP呈正相关（r=0.525，P=0.002）（图 1）。

2.5 GPP患者FIB、D-Dimer及CRP的影响因素

表3 GPP患者及健康对照者FIB、D-Dimer及CRP水平按性别以及年龄分层分析

2.5.1 不同性别患者中FIB、D-Dimer及CRP的比较 经正态性检验，不同性别患者中FIB呈正态分布，D-Dimer及CRP呈非正态分布。男患者较女患者FIB及CRP均升高（F/Z=4.382，-2.056；P=0.041，0.040），差异均具有统计学意义。D-Dimer在两组中的差异无统计学意义（Z=-1.570，P=0.116）（表4）。

图1 GPP患者FIB水平与CRP呈正相关

2.5.2 不同年龄患者中FIB、D-Dimer及CRP的比较 经正态性检验，不同年龄（以45岁为分组标准）患者中FIB呈正态分布，D-Dimer及CRP呈非正态分布。高龄患者FIB及D-Dimer较低龄患者显著增高（F/Z=5.401，-2.458；P=0.024，0.014），差异均具有统计学意义。CRP在两组中的差异无统计学意义（Z=-0.879，P=0.379）（表 4）。

2.5.3 不同发病频率患者中FIB、D-Dimer及CRP的比较 经正态性检验，不同发病频率（以每年发作3次为分组标准）患者中FIB呈正态分布，D-Dimer及CRP呈非正态分布。FIB、D-Dimer及CRP在两组中的差异均无统计学意义（F/Z=0.565，-0.859，-1.111；P=0.455，0.390，0.266）（表 4）。

2.5.4 不同起病方式GPP患者中FIB、D-Dimer及CRP的比较 经正态性检验，不同起病方式患者中FIB呈正态分布，D-Dimer及CRP呈非正态分布。Pso+组代表GPP由寻常性银屑病转变而来，而Pso-组代表GPP与寻常性银屑病无关。FIB在Pso+组中较Pso-组升高（F=4.808，P=0.033），差异具有统计学意义，而D-Dimer及CRP在两组中的差异均无统计学意义（Z=-1.280，-1.314 ；P=0.200，0.189）（表 4）。

3 讨论

GPP虽然与寻常性银屑病临床表现不同，但同样具有潜在的系统性炎症反应和新生血管异常等共同的病理生理基础。这些共同的基础已被认为是银屑病患者并发症（例如心血管系统疾病）发生或加重的重要因素之一[3]。新生血管内皮细胞的异常可引起中性粒细胞等炎性细胞的游走渗出，而炎性细胞及其分泌的炎性因子则可进一步诱导血管的新生和内皮细胞的病理性改变，从而易形成恶性循环[4]。内皮细胞的损伤及活化可引起一系列的凝血及纤溶状态的异常，导致高凝状态，这在寻常性及关节病性银屑病中已证实[2]，但少见脓疱性银屑病的相关研究报道。

高凝状态是多种基础疾病的共同病理过程，与多器官功能受损密切相关，也是全身炎症反应的一部分[5]。本研究回顾性统计分析了55例GPP住院患者和54名相匹配健康人的D-Dimer、FIB浓度和CRP水平，发现GPP患者3项指标较健康对照者显著升高（P均＜0.001），且与性别及年龄等分层因素无关，GPP患者FIB水平与CRP呈正相关（r=0.525，P=0.002）。

表4 GPP患者中FIB、D-Dimer及CRP的影响因素

FIB是由肝脏合成的一种具有凝血功能的蛋白质，在凝血过程中经凝血酶修饰后形成纤维蛋白，使机体处于高凝状态，血流速度减慢，促进血栓形成。FIB水平升高与心肌梗死、动脉粥样硬化、高血压、吸烟、妊娠、肾病和糖尿病等密切相关。纤维蛋白经凝血酶激活因子XIII交联后，再经纤溶酶水解产生特异的纤维蛋白降解产物。D-Dimer是分子量最小的纤维蛋白降解产物，其浓度的增加反映机体处于高凝状态和继发性纤溶亢进。D-Dimer升高的来源包括弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、肝、肾、肺疾病、心肌梗死、脑梗死、妊娠、创伤/肿瘤、感染/炎症等。本文结果表明，D-Dimer、FIB和CRP水平在GPP患者中显著升高，且FIB水平与CRP呈正相关，说明GPP患者存在异常的凝血与纤溶状态，与GPP全身性炎症反应有关。提示GPP患者处于血栓风险之中，这可能是GPP患者易出现皮肤外器官损伤的病理基础之一。

影响因素分析发现，＞45岁的GPP患者FIB和D-Dimer水平显著较＜45岁GPP患者升高，且男性GPP患者FIB水平更高。这些结果与流行病学调查发现的银屑病患者中性别和年龄因素是伴发心血管系统疾病的危险因素是相一致的[6]。进一步的分析发现，由寻常性银屑病转变而来的GPP患者FIB水平较单纯GPP患者水平更高。研究已经证实，寻常性银屑病患者存在显著的内皮细胞损伤和抗凝血/纤溶的异常[7,8]，由寻常性银屑病转变而来的GPP患者体内很可能存在寻常性银屑病本身的和GPP特有的加重内皮细胞损伤因素的叠加。结合本文的分析结果提示，GPP患者，尤其是该类GPP患者，应从药物治疗和工作生活等多方面提高对可能伴发的高凝状态这一病理过程的重视。

本研究对GPP患者凝血与纤溶状态及影响因素进行了初步分析，证实GPP患者存在与炎症反应相关的异常凝血与纤溶状态，这可能是GPP患者出现系统器官损伤的病理基础之一。由于样本量偏小和分析指标有限，尚需要更大样本，以及引入更多相关分析指标进行进一步的分析证实。