增生性瘢痕的生物学基础及药物应用的研究进展

刘伟源 许贤君 陈燕图

[摘要]增生性瘢痕由于其发病率较高，治疗方法多样且目前尚无确切的根治方法而成为临床研究探讨的重点之一。因影响瘢痕产生的因素较多，只有建立在产生瘢痕的生物学基础上的治疗才能对其进行有效防治。本文总结分析最新关于瘢痕产生的生物学基础的研究报道，试图探寻有效防治瘢痕的方法。最新研究显示，非手术方法治疗瘢痕应从抑制成纤维细胞增殖和调整胶原代谢异常来进行药物干预，临床常用药物有激素类、抗肿瘤药、钙离子拮抗剂、P物质抑制剂、抗组胺药、胶原酶和中药等，作用机理也已能从细胞、分子学水平上进行阐明，且临床证实有效。但给药途径不同效果也有差异，为探究提高药效的给药方法，临床正在尝试包括使用微针、超声、压力疗法等治疗大面积增生性瘢痕。

[关键词]增生性瘢痕；生物学基础；药物治疗；效果；进展

[中图分类号]R619+.6 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2018） 08-0151-03

增生性瘢痕（hypertrophic scar， HS）是病理性瘢痕中最为常见的一种，是机体对各种创伤修复持续过度而形成的一种病理状态。其实质是以成纤维细胞增殖、活性增强，产生大量的胶原蛋白，使包括I、Ⅲ型胶原为主的细胞外基质成分在组织中大量沉积，而难以被机体吸收或重塑的病理状态。由于增生性瘢痕高出皮肤表面、瘙痒、刺痛、色素沉着及挛缩，严重影响患者容貌美及运动功能。本文就增生性瘢痕的生物学基础予以系统分析，并对其相关防治药物的临床应用及进展综述如下。

1 增生性瘢痕的生物学基础

日常生活中常常会遇到皮肤损伤，如：身体的创伤、手术切口、烧伤、疱疹病毒感染，蚊虫叮咬等都可能引起皮肤破损，由此继发产生瘢痕。研究显示，发达国家每年约有1亿人的皮肤存在瘢痕问题。通常表浅损伤不留下明显的瘢痕，但皮肤深层损伤可能会产生严重问题。常见的瘢痕主要是增生性瘢痕，严重影响患者的运动功能及生活质量。增生性瘢痕是纤维增生性疾病，是伤口异常愈合的结果，定义为增加或降低某些伤口愈合过程的调控作用。

1.1 伤口愈合过程：增生性瘢痕愈合分为三个过程，主要是炎症期、增生期和重塑期。伤口愈合的第一个阶段是炎症期，大约持续2?3d。此时发生凝血反应，激活补体、血小板脱颗粒，防止液体和血液损失。纤维蛋白形成凝集状态，保护伤口。免疫系统和炎症反应被激活，预防感染，同时去除坏死组织[1]。增生期新生组织的形成大约在组织损伤后3d，此时有活跃的细胞增殖。角质形成细胞迀移到受损的真皮，新血管生长向内在受损的组织，通过巨噬细胞和成纤维细胞的作用，新的毛细血管肉芽组织取代纤维蛋白基质。肉芽组织形成一种新的基底角质形成细胞的迁移。角质形成细胞增殖和成熟的肉芽组织在伤口边缘，恢复保护功能的上皮细胞。在增生晚期的成纤维细胞，一部分分化为肌成纤维细胞与巨噬细胞。成纤维细胞和肌成纤维细胞产生细胞外基质（ECM），主要是胶原蛋白的形成，积累的胶原蛋白形成最终瘢痕。其他成分包括细胞外基质蛋白，透明质酸和蛋白多糖。肌成纤维细胞中含有肌动蛋白丝，有收缩的特性，可增加傷口边缘聚集时间。一旦伤口缝合完成，最终重塑阶段开始。这一阶段的特点是组织的过度降解，从而转化成一个成熟形式的不成熟治疗产品。重构可能会持续一年或一年以上。ECM降解产物、重塑的Ⅲ型胶原和成熟的Ⅰ型胶原[2-3]，是早期伤口愈合过程中ECM的主要成分。

1.2 愈合过程中蛋白质和细胞因子所起的作用：在伤口愈合过程中，蛋白质和细胞因子的作用是相当重要的。根据增生性瘢痕愈合的不同时间点，每个时间点都有不同的细胞因子和蛋白质参与。伤口愈合的经典模型涉及三个不同但重叠的阶段：炎症，增殖和重塑阶段。炎症期参与的主要有血小板、中性粒细胞、单核细胞、巨噻细胞、淋巴细胞参与炎症与免疫反应；增殖期参与的主要有角膜细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞；而重塑期主要细胞为肌成纤维细胞[4-5]。在炎症期和增生期，长期过度炎症反应的结果使纤维细胞的活动增加，此时产生大量的细胞外基质。此阶段血小板释放和激活转化生长因子，如TGF-β1和TGFβ2，另夕卜血小板源性生长因子（PDGF）、胰岛素样生长因子（IGF-1）和表皮生长因子（EGF）也是其中一部分。这些细胞因子不仅是致纤维化生长因子，而且研究显示[6-7]增生性瘢痕组织中成纤维细胞的形成明显受到这些生长因子的影响。

1.3 免疫反应与伤口愈合关系：研究认为在伤口愈合中辅助T细胞和CD4细胞是主要的免疫调节细胞。CD4细胞和T细胞表达Thl或Th2。Thl型免疫反应产生干扰素和白细胞介素被认为与肝纤维化形成的衰减有关，CD4细胞可能与Th2反应发生相关。IL-4、IL-5和IL-13，IL-6被认为是促纤维化，而IL-10是抗纤维化。这些细胞因子促进或阻碍成纤维细胞浸润和增生，细胞外基质沉积、血管生成和再上皮化也是必不可少的。内皮细胞因子如IL-8、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子和肝素促进血管生成[8]。重塑期间，细胞外基质降解，合成Ⅲ型胶原。此阶段有未成熟的胶原形成，并转化为成熟的Ⅰ型胶原。在增生性瘢痕组织中显著降低了TGF-β3 mRNA的表达。基质金属蛋白酶家族对细胞外基质的降解和重塑的主要作用是介导Ⅲ型和Ⅰ型胶原的降解。MMP-2和MMP-9活性的重塑期，MMP-9参与IV型和V型胶原降解，纤维粘连蛋白和弹性蛋白。MMP-2在降解变性胶原及ECM重构中发挥重要作用。基质金属蛋白酶下调作用是通过降低和对抗炎症趋化因子[9]。

1.4 骨膜蛋白分泌的细胞外基质蛋白和microRNA与增生性瘢痕的关系：骨膜蛋白是分泌细胞外基质（ECM）蛋白，最初被鉴定成骨细胞。有研究显示骨膜异常升高常发生在增生性瘢痕，microRNA（miRNA）是一组短的非编码RNA，在互补性与靶基因和基因转录后沉默，是负性调节靶基因的表达。miRNAs被认为是放松管制在许多皮肤疾病，如：恶性皮肤疾病和瘢痕的基因。研究表明，miRNA表达芯片在瘢痕疙瘩和正常组织上调或下调均有相关表达，miRNA在瘢痕组织的表达有区别于正常组织[10]。

2 防治增生性瘢痕的常见药物及其应用进展

增生性瘢痕的防治是临床医学的难题之一，目前比较一致的看法是，任何有效的非外科手术治疗和瘢痕预防都是针对抑制成纤维细胞的生长，抑制由成纤维细胞所致的胶原合成和沉积，以及增加由胶原酶所致的胶原降解。目前，增生性瘢痕的非外科手术防治方法主要有：放射治疗、压力治疗、冷冻治疗、硅胶片贴敷、激光治疗、药物治疗等，均取得了一定疗效。其中，对药物治疗的研究较多，治疗药物主要有皮质类固醇激素类、抗肿瘤药、钙离子拮抗剂和中药等。

2.1 类固醇药物：类固醇药已用于治疗增生性瘢痕。最常用的方法是病灶内注射类固醇药物，虽然类固醇药日益普及，但其治疗机理主要是鉴于其抗炎作用。采用激素治疗，减少胶原的合成，使成纤维细胞增殖和胶原纤维变性。另一个是血管收缩机制介导的局部类固醇结合经典的糖皮质激素受体。对于局部类固醇注射是可变的。以往的研究大多采用注射曲安奈德（TAC），单独或与其他治疗方法如5-FU、维拉帕米组合，冷冻治疗或手术。注射TAC浓度10?40mg/ml，但推荐浓度为40mg/ml进行注射，一般采用2次/月直到瘢痕平展。但病灶内注射类固醇可能会产生副作用，如皮肤萎缩、毛细血管扩张[11-12]。

2.2 抗肿瘤药物：5-FU是一种主要用于治疗癌症的药物。通过注射到静脉，可用于食管、胃、胰腺癌、结肠癌，乳腺癌和宫颈癌的治疗。它也可以用于局部光化性角化病、基底细胞癌或溶液配方，也被用于治疗增生性瘢痕。其可能的机制是抗血管生成、抗细胞增殖和抗Ⅰ型胶原的表达TGF-β。这种治疗方法可单独使用或与其他治疗相结合，此外它还对转化生长因子-β（TGF-β）诱导的Ⅰ型胶原基因表达有抑制作用。此外，如平阳霉素、博来霉素及他莫昔芬等，也证实能够通过抑制成纤维细胞增生及抑制胶原合成而对瘢痕产生明显的抑制作用[13-14]。

2.3 钙离子拮抗剂：钙离子拮抗剂对瘢痕组织的成纤维细胞具有一定影响，能抑制成纤维细胞的增殖。维拉帕米的浓度在10 mmol内能较好地抑制细胞前移，阻断蛋白激酶C途径。另外，也能改变成纤维细胞的形状，可以使其从双极形转变为球形，促进正常胶原蛋白酶基因表达。在生物活性方面，可以减少细胞与细胞外液之间的传导，减少细胞内外信号通道及下调成纤维细胞的生物活性，同时使超细微结构变小。在实际应用中局部痛苦小、便宜，有一定的效果[15]。

2.4干扰素（IFN）： IFN是由具有抗增殖和抗肝纤维化作用的细胞因子组成。如前所述，干扰素抑制胶原的合成，通过抑制TGF-β1的成纤维细胞增殖。虽然不良反应包括注射部位的疼痛和类似流感的症状，但IFN在治疗中是比较常见的[16-17]。

2.5 转化生长因子-β：TGF-β亚型（TGF-β1，2，3）长期以来一直是抗瘢痕疙瘩的治疗目标。一些研究表明，TGF-β3比TFG-β1和β2是更重要的影响瘢痕进展或缓解因子。许多研究已进行探讨外源性TGF-β1影响β2中和抗体，外源TFG-β3已被证明影响TGF-β异构体；TGF-β1和β2增加纤维化，TGF-β3抑制纤维化。重组人转化生长因子-β3、阿伏特明显示成功的结果已在I/II期临床试验，但未能在III期进行临床试验[18-19]。

2.6 A型肉毒毒素：肉毒毒素是一种神经毒素，阻断神经肌肉的传导。研究显示A型肉毒毒素可以在伤口愈合过程中降低肌张力，从而减少瘢痕的形成，使细胞周期处于非增殖状态，G0或G1，影响TGF-β1表达。局部注射是首选的给药方法，使用A型肉毒毒素每3个月注射1次或间隔为3个月或9个月（3次）进行注射，注射剂量70?140U。肉毒毒素注射治疗后效果良好，且患者满意度高。相关报道[20]说明肉毒毒素还具有改善疼痛、触痛和痒的不适感。

2.7 博来霉素：博来霉素是一种抗肿瘤、抗病毒及抗菌制剂，已应用于皮肤疾病，如尖锐湿疣也被用来治疗增生性瘢痕。有研究发现，博来霉素处理人皮肤成纤维细胞可减少胶原的合成，并减少赖氨酰氧化酶的水平。局部注射是首选的给药方法，1.5IU/ml博莱霉素注射2?6次，每月1次，注射博莱霉素能减少54%?73%的瘢痕组织，也可减少疼痛和瘙痒症状[21]。其可能的副作用包括注射部位疼痛、溃疡、萎缩和色素沉着，但尚未发现全身的不良反应。

3 总结与展望

影响瘢痕产生发展的因素很多，只有建立在广泛生物学基础上的治疗才能相对有效地对其进行防治。就目前研究得出的结论，非手术治疗瘢痕应从抑制成纤维细胞增殖和调整胶原代谢异常这一重要环节着手，药物干预是其中-个重要手段。临床上应用的药物主要有激素类、抗肿瘤药、钙离子拮抗剂、P物质抑制剂、抗组胺药、胶原酶和中药等，作用机理也已经能够从细胞、分子学水平上进行阐明，并在临床证实有效。但给药方法只有局部注射、外敷和口服，其中局部注射较外敷效果为佳，口服则多为辅助。

笔者在临床应用中发现，由于各类药物存在不同程度的毒副作用，局部药物注射治疗仅限于小面积的增生性瘢痕或瘢痕疙瘩使用。对于大面积增生性瘢痕只能釆用外敷藥膏治疗，但由于药物渗透有限，临床效果不佳。为克服给药方法的局限，提高药物在瘢痕中的渗透，目前有研究提出使用微针、超声、离子、压力疗法等治疗大面积增生性瘢痕，而且结论确切，这为治疗大面积增生性瘢痕提供了新思路。笔者相信在不久的将来，随着研究的不断深入，治疗增生性瘢痕的方法会不断改进，并会取得更加满意的效果。

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