常见表现为甲黑线的疾病及其组织学改变

陈浩 吴侃 马寒 孙建方

[摘要]甲黑线临床较为常见，多种良恶性疾病均可表现为甲黑线。本文重点介绍甲黑素细胞疾病的组织病理表现，包括甲黑素细胞活化和黑素细胞增生，前者是指黑素细胞的数量没有增加，但黑素细胞功能活跃，树突明显，常见于多种良性疾病；而后者是指黑素细胞的数量增加，可见于甲母痣和甲黑素瘤。在标记甲黑素细胞的免疫组化抗体中，HMB45较为敏感，也可加用SOX10或MITF来观察。

[关键词]甲黑线；黑素细胞活化；黑素细胞增生；甲下黑素瘤

[中图分类号]R758.72 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2018） 08-0006-03

甲黑线就是纵向黑甲（longitudinal melanonychia， LM），表现为甲板上出现的纵向分布的色素性条带，色素带从甲母质延伸到远端甲板，可累及单个或多个指甲。纵向黑甲是由于甲板内有黑色素存在导致的，其形成的主要原因有兩种：黑素细胞活化和黑素细胞增生。黑素细胞活化指黑素细胞数目不增加，而产生的色素增多后形成LM，多种原因及疾病可出现黑素细胞活化；而黑素细胞增生指黑素细胞数量增多，导致其合成的色素增多，形成LM，常见的疾病是甲黑子、甲母痣和恶性黑素瘤。黑素细胞活化和黑素细胞增生的相对发病率在儿童和成人不同，成人的LM多为黑素细胞活化引起，而儿童LM则多为黑素细胞增生引起，最常见的是甲母痣。对于成人来说，由于LM可能是甲黑素瘤的首发表现，特别是单个甲板受累的时候，用于判断皮肤黑素细胞病变的ABCDE法则可以适用于LM，也有专门适用于LM的ABCDEF法则来帮助临床判断，但仍需要进行活检来明确。本文主要介绍正常甲的黑素细胞数量和分布及常见表现为纵行黑甲的疾病组织学改变。

1 正常甲的黑素细胞

与正常皮肤不同，正常甲的黑素细胞数量明显较少，正常表皮黑素细胞约1150个/mm2，而甲母质仅约200个/mm2，而甲床更少，约50个/mm2，部分个体可缺如。Perrin等观察5例正常人甲的黑素细胞，发现甲母质的黑素细胞为4?14个/mm2（平均6.86个），而甲床的黑素细胞为0?5个/mm2（平均0.43个）。正常黑素细胞活跃状态不一，近端甲母质、甲床和约50%的远端甲母质的黑素细胞均处于休眠状态，而不产生黑色素。黑素细胞体积一般较小，可有树突，但不明显，细胞常位于基底层或者基底层上的2?4层生发层内。

由于HE染色下，甲母质基底层的角质形成细胞可呈短梭形或细长形，容易误诊为黑素细胞，而免疫组化可以用来区别两者。此外，免疫组化也对良恶性甲黑素病变的区别有一定的帮助，其中HMB-45被认为是甲黑素细胞最敏感的标记，其敏感性要高于Mel-A、SOX-10、MITF，而S100敏感性最低，但由于HMB45表达于细胞浆，影响细胞核的观察，所以大家常规会增加使用细胞核的标记（S0X-10或MITF），用于观察阳性细胞核的大小和形状。

2 甲黑素细胞活化（Melanocytic activation）

本病发生的原因较多，可能与外伤、妊娠、某些皮肤病（如：色素型甲乳头状瘤）或系统性疾病（如：Laugier-Hunziker综合征）的甲表现、医源性因素（服用某些药物）、感染（如：真菌）、外伤和种族因素相关。发病率随年龄增长而增加，临床表现为单发或多发甲受累，色素条带均匀或不均匀，颜色从浅褐色到黑色不等，色带的宽度变化较大，多为2?4mm，边缘清晰或模糊均可见到（见图1）。甲板常常不光滑，但无破溃。甲黑素细胞活化组织学上，黑素细胞的密度没有增加，但黑素细胞树突明显（见图2），也可以观察到含有色素的角质形成细胞，黑素细胞位于基底层或基底层上，体积正常或与角质形成细胞相当，形态正常，产生的黑素颗粒较细，黑素真皮内也可见到少量噬色素细胞和黑素。表现为多个甲受累的病变，常常不需要与黑素瘤鉴别，也不需要积极处理，部分患者去除诱因（药物、感染和外伤）后可能自然缓解。当表现为单发病变时，则需要和早期的原位甲黑素瘤鉴别。

3 甲黑素细胞增生

3.1 甲黑子（Subungual lentigo）：儿童较成人常见，有的学者将本病和甲母质黑素细胞活化统称为甲下黑素性斑片，但大部分学者还是认为本病存在轻度到中度的黑素细胞增多。临床表现为单个指/趾甲的纵向黑甲和甲母痣无法鉴别（见图3）。

组织学上，甲上皮皮突延长不明显，黑素细胞轻度到中度增多（10?31个/mm2），但不成巢，细胞无异形或轻度不规则，主要位于基底层，可以局灶性呈Paget病样分布，表皮内色素主要分布在下1/3，真皮内可见少数色素和噬色素细胞（见图4?6）。本病主要需要和早期的原位黑素瘤相鉴别，后者黑素细胞也可呈轻度增生，但细胞形态多有不规则，体积常比角质形成细胞大，树突明显，呈多灶状Paget病样分布。

3.2 甲母痣（nevus of the nail matrix）：好发于儿童，先天或后天出现，也可以见于青年，表现为单个指/趾甲的界限清楚，粗细一致的纵向黑甲，甲板光滑，好发于拇指，约1/3的病例可累及甲皱襞（良性的、假Hutchinson sign）（见图7）。

组织学上，可见黑素细胞以成巢分布为主，常位于甲母质，有时也可见于近端甲皱襞和甲下皮内，病变多为交界痣（见图8?9），也可为复合痣，黑素细胞无异形。真皮浅层可见散在噬色素细胞。由于临床会出现假性Hutchinson sign，组织学上部分患者黑素细胞成巢不明显，常需要与原位黑素瘤鉴别，后者很少见于儿童，且常伴有明显的异形细胞核及Paget样播散。

3.3 甲下黑素瘤（subungual melanoma）：本病多见于成人，单发，好发于拇指和第一足趾甲。早期甲下黑素瘤常表现为单发的、颜色极不均一的LM，病变通常较宽，累及大部分指甲，颜色常不均匀，深浅色素带相互交错，边缘不清晰。有的色素带呈楔形，近端和远端宽细不一，病变可累及周围皮肤，尤其是近端甲皱襞和远端甲下皮，即Hutchinson征阳性（见图10）。可伴有甲板破坏，形成糜烂、溃疡（见图11）。

组织学表现为甲母质黑素细胞增生，可延伸至近端甲皱襞和甲床，表现为基底层黑素细胞数量增加，分布不均一，黑素细胞散在，偶见成巢，可见黑素细胞多灶状、呈Paget样分布于上皮内，瘤细胞核大深染，核浆比例大，染色质深，具有粗大黑色素颗粒和长而明显的树突（见图12）。在真皮内可见较明显的炎症浸润。充分发展的甲下黑素瘤表现为雀斑样黑素瘤的特点，晚期肿瘤细胞可浸润至真皮，形成侵袭性黑素瘤。成人，尤其是50岁以后出现单发LM，需要考虑本病，早期病变黑素细胞增生可不明显，但若多于40个/mm2，则提示本病的可能性大。治疗与肢端黑素瘤相同。

4 小结

纵向黑甲并不少见，多为甲的黑素细胞活化或黑素细胞增生形成。多发病变常为甲的黑素细胞活化导致，并不需要积极处理；儿童或青年人的单发病变，常为甲母痣或甲黑子，必要时可局部切除即可；成年人的单发病变，则需要密切观察及随访，面诊有经验的医师，尽早切除及行病理检查以明确诊断。