激光治疗甲真菌病疗效的系统评价

司晨琛 马委委 刘娟 许阳 王大光 骆丹 周炳荣

[摘要]目的：评价激光治疗甲真菌病的疗效。方法：对电子数据库PubMed，Web of science、中国知网、万方数据库、维普数据库系统检索至2018年1月相关文献并下载。纳入符合标准的激光治疗甲真菌病的随机对照试验及临床自身对照试验，采用R软件进行Meta分析。结果：共纳入36篇文献，患者1783例，病甲4501个。单个率的Meta分析显示：真菌学治愈率达62%，95%CI（0.52-0.72）。其中，1064nmNd：YAG激光治疗甲真菌病的真菌学治愈率为62%，95%CI（0.51-0.73）；C02激光真菌学治愈率为67%，95%CI（0.37-0.91）。结论：1064nmNd：YAG激光和C02激光治疗甲真菌病有一定的疗效且安全性较高。受纳入研究质量所限，上述结论可能需要开展进一步的随机对照试验加以验证。

[关键词]甲真菌病；激光；单组率；系统评价

[中图分类号]R616.4 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2018） 08-0024-09

甲真菌病是真菌感染引起的甲板或甲下组织感染的统称，是一种难以治愈且容易复发的疾病。引起甲真菌病的皮肤癬菌主要是红色毛癣菌、须毛癣菌、白色念珠菌等。根据侵犯甲部位不同，临床分型为白色浅表型，近端甲下型，远端侧位甲下型，全甲毁损型，其中以远端侧位甲下型最为多见。传统的治疗甲真菌病的方法主要有外用、系统性使用抗真菌药或化学拔甲术等。但由于病甲增厚，药物难以以足够的剂量达到病灶处，因此，外用抗真菌药物疗效较慢。口服用药由于对肝、肾功能的损伤，且在体内药物相互作用，有可能具有一定的不良反应。拔甲术对患者损伤较大，目前临床上应用较少。自从1984年，Apfelberg开始使用激光治疗甲真菌病以来，多种激光（如长脉冲 Nd：YAG 1064nm

激光器、短脉冲Nd：YAG 1064nm激光器、C02激光器、波长870nm+930nm激光器、1320nmNd：YAG激光器等）即开始成为治疗甲真菌病备受关注的新型疗法。与外用药物及口服药物相比，激光治疗对糖尿病患者、药物不耐受的老年患者、肝肾功能不全等不便于接受系统治疗的患者是一种令人期待的疗法。但是，关于激光治疗甲真菌病的疗效，多个研究小组的研究报道不一，本研究旨在对临床上使用多种激光仪器治疗甲真菌病的情况进行有效性和安全性评价，以期为临床应用提供参考。

1 资料和方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 研究类型：本研究文章纳入标准如下：①临床随机对照试验（Randomized Controlled Trial， RCT）或存在单独激光治疗甲真菌病组的临床研究；②患者的患甲已通过真菌检查确诊为甲真菌病；③研究目的与激光对甲真菌病的疗效相关。

1.1.2 研究对象：患者的患甲已通过真菌学检查得到确诊，在过去6个月中，患者未进行过系统性抗真菌药物的治疗且无其他临床疾病相关的不正常甲表现，如银屑病、扁平苔癣等。

1.1.3 干预措施：治疗组给予激光治疗甲真菌病，对照组给予空白对照或自身对照，和/或激光结合其他治疗方案。

1.1.4 结局指标：病甲的真菌学治愈率及病甲的临床治愈率。由于临床治愈率标准不一，故对真菌学治愈率进行Meta分析。

1.1.5 排除标准：①重复的研究文献及个案报道；②会议论文、系统综述和Meta分析；③无单独激光治疗组研究。

1.2 检索策略：以英文关键词“Laser， onychomycosis”、“laser， tinea unguium”检索PubMed，Web of science。以中文关键词“激光、甲真菌病”、“激光、甲癣”检索中国知网、万方、维普数据库，查找相关文献。文献筛选流程见图1。

1.3 数据提取：对于检索到的文献，由两名研究人员通过阅读题目和摘要，分别独立按照文章的纳入标准和排除标准进行筛选，对于可能符合笔者要求的文献，再进行全文阅读并提取数据。提取的数据内容包括第一作者姓名、发表年份、实验方法及该疗法的有效率、随访时间等。

1.4 质量评价：按照Jadad量表评价标准对RCT文章进行质量评价，根据MINORS量表评价标准对自身对照文章进行质量评价。Jadad量表质量评价内容包括：①随机方法是否恰当；②是否遵循双盲；③有无退出与失访，理由是否详尽描述。共5分，前两条每条各2分，0分代表未报道，1分代表报道了但信息不充分，2分代表充分报道；第三条1分。MIN0RS0量表评价标准：①是否明确给出了研究目的；②纳入患者的连贯性；③预期数据的收集；④终点指标能恰当反映研究目的；⑤终点指标评价的客观性；⑥随访时间是否充足；⑦失访率低于5%；⑧是否估算了样本量。有对照组的研究附加标准：⑨对照组的选择是否恰当；⑩对照组是否同步；?组间基线是否可比；?统计分析是否恰当。每条得分为0?2分，0分代表未报道，1分代表报道了但信息不充分，2分代表充分报道。

1.5 统计学分析：采用R软件对激光治疗甲真菌病有效率进行Meta分析，合并结局发生率及其95%CI。首先采用；检验对纳入研究结果间的异质性进行检验，并结合I2对异质性的大小进行定量分析。若P<0.1和（或）I2>50%，则认为各研究结果间存在异质性，采用随机效应模型进行合并

分析。否則，采用固定效应模型进行分析。亚组分析时对亚组间数据采用；^检验，通过漏斗图（funnel plot）来检测文章潜在的发表偏倚，若P<0.05被认为存在发表偏倚。

2 结果

2.1纳入文章的一些基本特征：通过对pubmed，web of science，中国知网、万方、维普数据库的系统搜索，笔者共获得636篇相关文章，排除重复文献，阅读摘要进行初筛，获得68篇文献。再排除描述性研究和无单纯激光治疗的研究后，最终纳入36篇文章，共包括1783例患者，4501个病甲，具体数据见表1。36篇文章中，5篇是RCT。纳入的文章中，所有患者都通过真菌检查确诊为甲真菌病。

2.2 纳入研究的质量评价：根据Jadad及MINORS质量评价标准，对纳入的36项研究进行质量评价，见表1。

2.3 激光治疗甲真菌病疗效的Meta分析结果：Meta分析的结果显示见图2，纳入的36项研究均报道了激光对甲真菌病的疗效。研究之间存在统计学异质性（PC0.01， 12>50%），故采用随机效应模型进行分析。Meta分析显示：总体激光治疗甲真菌病的真菌学治愈率为62%， 95%CI（0.52?0.72），见图2。进一步亚组分型的治愈率见图3?4。长脉宽1 064nmNd：YAG激光治疗甲真菌病的真菌学治愈率为71%， 95%CI（0.62?0.80）；短脉宽1064nmNd：YAG激光真菌学治愈率为21%， 95%CI（0.05?0.44）；C02点阵激光真菌学治愈率为43%，95%CI（0.35?0.51）；C02打孔激光真菌学治愈率为95%，95%CI（0.67?1.00）。

2.4 安全性问题：36篇文献中有3例患者电动锉甲使其厚度为0.03?0.05mm，然后再激光治疗，治疗后出现甲下出血，2周后消退，降低能量密度后，无出血现象。C02激光烧灼甲板和甲床创面较大，形成褐色焦痂，易出血。绝大部分患者出现轻到中度灼痛且可忍受，无明显不良反应。

2.5 发表偏倚评价分析：采用漏斗图对36篇文献发表偏倚进行评价，无明显发表偏倚。见图5。

3 讨论

笔者对激光治疗甲真菌病进行Meta分析，本研究共纳入36篇文章，其中包含有5篇RCT研究，共纳入1783例患者，4501个病甲。纳入的文献无发表偏倚，选择性报道的风险较低，大部分文献质量中等及以上。本文通过Meta分析对激光治疗甲真菌病进行系统概述，初步分析了激光治疗甲真菌病的真菌学治愈率，总体来说，激光治疗甲真菌病的疗效为62.0%。伊曲康唑冲击疗法和氟康唑连续治疗甲癣的真菌学治愈率分别为72.0%和82.9%，伊曲康唑冲击疗法和特比萘芬连续治疗甲癣的真菌学有效率分别79.6%和84.8%，与口服药物的总体有效率相比，激光治疗的总体有效率虽然偏低，但是由于激光没有系统使用抗真菌药物的多种潜在的严重不良损害，如肝肾功能损伤、胃肠道反应等，更适合于儿童、老年人和孕妇等特殊人群的使用，故具有其独特的优势。

从本文的Meta结果分析来看，C02激光治疗甲真菌病的疗效稍高于l064nm Nd：YAG激光，可能因1 064nm激光仅起到抑制真菌生长的作用，而C02激光可使局部温度升高，组织气化、分解，对真菌起到杀灭作用，但不排除纳入文献中两类型激光数量差异对结果的影响。长脉宽l064mnNd：YAG激光显示出比短脉冲1 064nmNdiYAG较好的疗效。Rungsima认为，长脉宽1064nm激光更容易被黑素细胞吸收而达到较好的治疗效果。毛癣菌属的细胞壁含有大量黑色素，这个发色基团的吸收光谱为l064nm，因此，长脉冲Nd：YAG 1064nm激光作用于发色集团引起温度升高，真菌破坏。短脉宽1 064nmNd：YAG作用于病甲可引起微小气泡的形成和声波冲击波，进而能显著抑制真菌菌落的生长。Karsai等的研究表明，短脉宽1064nmNd：YAG激光治疗红色毛癣菌的疗效既无真菌学治愈也不显示临床学的改善。这可能与随访时间较长（12个月）有关，同时过度的去角质磨削导致潜在的目标发色基团数量减少，可能与其治疗结果不理想有关。

C02激光烧灼打孔治疗甲真菌病的疗效优于C02点阵激光的疗效。C02点阵激光真菌学治愈率为43%，而C02打孔激光真菌学治愈率则为95%。C02点阵激光对真菌仅表现出直接的抑制和杀伤作用，并没有口服药物的后续疗效，故因杨阳等认为延长C02点阵激光治疗时间，有助于提高C02点阵激光治疗甲真菌病的效果。而C02激光烧灼打孔利用光热效应，高温使组织完全气化、分解，直接杀灭真菌，达到较好的效果。但C02烧灼与点阵激光相比，其烧灼温度高，深度难以控制，有创面较大，形成褐色焦痂，易出血等副作用，因此，在临床实践中必须权衡利弊，避免过度追求疗效而导致严重的甲床甲板的过度损傷。

激光治疗甲真菌病的疗效取决于患甲自身条件和激光治疗总疗程。Carney认为，激光治疗前对病甲进行磨削使其厚度小于2nmi更有助于激光的穿透。病甲大于50%甲受累、整个甲营养不良或侵及甲母质对甲的预后都有不好的影响。故甲自身原因（甲厚度、甲病严重程度，感染真菌类型、临床类型等）对疗效均有影响。纳入的文献中，除去5篇文献，其余激光治疗甲癣的次数均至少为4次。故认为激光治疗的次数或总疗程是提高真菌学治愈率、临床有效率的保障之一。除了l064nm Nd：YAG激光及C02激光，Landsman用870nm+930nm激光治疗严重甲癣的真菌学治愈率仅为38%，0rtiz用1320nm Nd：YAG治疗甲癣的有效率低于对照组。故目前使用较多的l064nm Nd：YAG激光与CO2激光。值得注意的是，多篇文献显示激光联合外用药物治疗甲癣的真菌学及临床学疗效显著高于单独激光治疗组，这可能与激光增加药物透入甲板从而增强疗效有关，且许阳等的研究发现口服药物与激光联合治疗比单独使用激光或药物疗效更佳。

当然，本研究结果也存在一定的局限性，纳入的研究在方法学上存在异质性；各研究纳入的研究对象在基础情况上，如年龄、病程、随访时间等方面存在一定的差异。由于纳入的文章方法学类型较多，采用单个率的Meta分析，统计学异质性较大，故仍需要更多的临床随机对照试验加以验证。

4 结论

激光治疗（l064nm Nd：YAG激光和C02激光）甲真菌病有较高的真菌学治愈率及安全性，可用于甲真菌病的治疗。