中国人群尿中AD7c-NTP含量与阿尔茨海默病关系的Meta分析

易国萍，朱小英

(1、江西省宜春职业技术学院，宜春 336000；2、江西省宜春市第三人民医院，宜春 336000)

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种主要影响认知功能的进行性神经系统疾病，常见于老年性群体中。我国人群中阿尔茨海默病的患病率约为3.56%[1]，并且发病人数逐年增加。临床中，阿尔茨海默病的诊断主要依靠临床表现并结合其他的辅助手段，如MRI[2]等。近几年，生物标志物的兴起为疾病的早期诊断提供了有利手段，如神经丝蛋白AD7c-NTP[3]。曾有多数研究报道阿尔茨海默病患者尿中AD7c-NTP含量高于“正常”对照人群。通过文献阅读发现，关于AD7c-NTP的研究多数集中于中国人群中，但各研究报道的AD7c-NTP在阿尔茨海默病尿中的含量不尽相同。因此本研究拟首次运用Meta分析的方法计算我国阿尔茨海默病患者尿中AD7c-NTP的含量水平，以期为该生物标志物在阿尔茨海默病临床诊断中的应用提供参考。

1 材料与方法

1.1 文献纳入与剔除标准 纳入标准：⑴研究对象病例为阿尔茨海默病患者，对照为非痴呆等精神疾病人群或者健康人群；⑵文中明确了阿尔茨海默病的病例诊断标准；⑶文中提供了用于计算效应值的数据（病例组和对照组的样本量、均数、标准差等或者可以其他数据进行相互转换）；⑷研究设计为病例-对照研究；⑸语种仅限中文和英文；⑹发表时间截止至2017年2月。剔除标准：⑴原始数据不全；⑵重复发表文献；⑶非中国人群；⑷不符合纳入标准要求。

1.2 检索策略 电子检索PubMed-Medline、EMBase、中国知网（CNKI）、万方数据库、维普数据库中有关尿中AD7c-NTP与阿尔茨海默病关系的文献。英文检索词为：alzheimer’s disease/AD/senile dementia、AD7c-NTP、case-control study；中文检索词为：阿尔茨海默病/老年痴呆/老年性痴呆、AD7c-NTP、病例对照研究。

1.3 文献筛选与数据收集 两位研究者按照预先设定的文献纳入和剔除标准，独立筛选文献，并提取数据。若有疑义时则由第三个研究者与之商讨后决定。文献提取的信息内容包括第一作者姓名、发表时间、研究对象年龄、病例诊断标准、研究对象的样本量、尿中AD7c-NTP的均数和标准差等。

1.4 质量评价 对纳入的研究采用Cochrane协作网推荐的观察性研究偏倚风险评估工具 （NOS量表）进行方法学的质量评价。

1.5 统计分析 运用Stata v12.0软件进行统计分析，效应量为加权均数差（WMD）。采用Q统计量检验有无异质性，P≤0.10时，认为各研究间存在异质性；P>0.10则无异质性。采用I2判定异质性的程度，I2≤25%为低异质性，25%75%为高异质性。当无异质性时，采用固定效应模型进行Meta分析；若有，则采用随机效应模型进行Meta分析。采用倒漏斗图及Begg检验评估发表偏倚。敏感性分析采用单项剔除后重新合并效应量的方法，评估结果的稳健性。

2 结果

2.1 文献研究基本情况 依据既定的检索策略共检索出相关文献351篇，经过筛选，剔除不符合纳入标准的研究后，共选出13篇文献[4-16]，文献检索流程图见图1。13个研究共涉及研究对象2537例，包含阿尔茨海默病患者1036例，对照1501例；英文文献1篇[7]，中文文献12篇。纳入文献研究的基本情况见表1。

2.2 质量评价 对纳入的13篇文献研究利用NOS量表进行文献质量评价，表1显示纳入的文献中1篇6分，6篇7分，6篇8分，提示中至低度偏倚风险（见表 1）。

图1 检索流程图

2.3 Meta分析 对纳入的13篇文献研究利用Stata v12.0软件进行Meta分析，发现各研究间的异质性较大（Q=512.72，P<0.001；I2=97.7%）。 采用随机效应模型进行效应量的合并，结果显示WMD=2.04ng/ml（95%CI：1.58-2.51），提示阿尔茨海默病患者尿中AD7c-NTP含量高于对照组。

2.4 发表偏倚评价 图2漏斗图结果显示，本研究可能存在一定的发表偏倚风险；然经Begg检验显示z=1.16，P=0.246>0.05，提示无发表性偏倚。

图2 阿尔茨海默病患者尿中AD7c-NTP含量测定的漏斗图

2.5 敏感性分析 对纳入分析的13篇文献研究经单项逐一剔除后，合并剩余研究的效应值，并与总研究的效应值进行比较，研究结果显示，本研究的结果稳健性较好。

表1 纳入研究的基本情况

3 讨论

据报道，世界上每10万60岁以上老年人中，约有1275例阿尔茨海默病患者[16]。我国目前约有阿尔茨海默病患者310万人，并且随着人口老龄化的加剧，发病人数以每年30万人的速度递增。阿尔茨海默病给家庭、社会带来沉重的经济负担[17]。

阿尔茨海默病的诊断主要依靠临床表现，近几年，生物标志物的研究为阿尔茨海默病的早期诊断提供了有力支撑。研究发现AD7c-NTP在阿尔茨海默病患者脑中呈现分泌性上调表达，可在早期或较严重患者的脑脊液和尿液中检测到，并与病情的严重程度相关[18]。Zhang等[19]综述了9篇关于尿AD7c-NTP诊断阿尔茨海默病的实验研究，发现其灵敏度和特异度均比较好（灵敏度0.87，特异度0.89），可见尿中AD7c-NTP用于诊断阿尔茨海默病可能具有非常重要的临床价值。然而通过文献阅读发现，目前尚无关于阿尔茨海默病患者尿中AD7c-NTP与其发病关系的系统评价，因此本研究以中国人群为研究对象首次较系统的分析尿中AD7c-NTP含量对阿尔茨海默病发病的风险。

通过对电子检索的13篇有关尿中AD7c-NTP与阿尔茨海默病关于的病例对照研究进行Meta分析，发现阿尔茨海默病患者尿中AD7c-NTP普遍高于正常对照组，合并效应值WMD=2.04ng/ml（95%CI：1.58-2.51）， 提示尿中高水平的 AD7c-NTP可能是阿尔茨海默病发病的危险因素。此结果的发现对于阿尔茨海默病的早期临床诊断和做好三级预防具有重要意义。

在国外，关于阿尔茨海默病患者尿AD7c-NTP的病例对照研究非常少，Munzar等[20]以美国82例阿尔茨海默病研究对象的晨尿为样本，发现其尿中AD7c-NTP含量显著高于非阿尔茨海默病组和非痴呆组，此结果与我国的研究基本一致。

然而，本研究中存在几个不足之处：一是本研究结果以病例对照研究为基础，由于其自身的局限性，研究结论仍需要前瞻性研究进一步证实；二是本研究对象的范围仅限于中国人群，那么在国外其他人种群体中是否存在相同的结果仍需进一步研究；三是性别差异无法计算，曾有研究报道女性尿中AD7c-NTP水平高于男性[21]，然而由于各文献数据资料的限制本研究无法确定尿AD7c-NTP是否存在性别差异。