胰十二指肠局部切除术后晚期直肠癌患者放化疗预后与MRI指标的关联研究

宋黎涛

(上海中医药大学附属第七人民医院 医学影像科，上海200137)

局部晚期直肠癌的标准治疗是新辅助放化疗(CRT)和根治切除术[1]。这种结合高分辨率MRI的策略在局部控制方面展现出较大潜力[2]。由于MRI不能很好地区分纤维化与活肿瘤，经照射的直肠癌再分期困难[3]。一部分患者会出现临床完全缓解[4]。临床完全缓解与病理完全缓解的相关性差[5]。影像相关的生物标记物与肿瘤具有一定相关性[6]，与治疗失败和耐药性的不良结果相关[7,8]。通过使用纹理分析(TA)进行成像可以非侵入性地对异质性进行量化。TA可以评估像素灰度强度的分布以及数字图像的粗糙度和规律性[9]。本研究即调查直肠癌MR纹理分析(MRTA)是否可以预测长期生存。

1 材料与方法

1.1研究对象

本研究为回顾性研究，纳入Ⅱ期和Ⅲ期MRI定义风险较小的患者，经组织学证实为原发性非直肠转移性腺癌，起源于肛门边缘15 cm内，并于2006年1月至2011年6月期间接受治愈性长期CRT治疗。MRI定义的低风险特征是T3肿瘤直肠脂肪浸润直径> 5 mm，T4肿瘤，N1或N2肿瘤和具有受到威胁或涉及的周缘切除边缘的肿瘤(CRM)。

1.2方法

1.2.1MR协议和采集参数 在相同的GE Sigma Genesis 1.5-T全身系统上采用躯干线圈(相控阵)和没有静脉对比增强的标准成像方案行MRI。CRT完成大约6周后进行胸部，腹部和盆腔核磁共振扫描的再分期CT检查。在多学科小组审查后，为无反应或有大量降期的患者安排手术。对部分缓解的患者进一步随访，第一次分期MRI后4周进行第二次MRI检查。

1.2.2图像解读 规范治疗前后T分期，并以T2加权图像上相对于肠壁层的持续肿瘤信号强度的局部范围的解释为基础。基线(mrN)和CRT(ymrN)后的淋巴结分期基于淋巴结边界特征和信号强度的解读。如果不规则边界或混合信号强度出现，则认为节点为阳性。CRT对肿瘤的反应由MRI确定，基于最初由Dworak描述的病理肿瘤消退级别(TRG)和在矢状面中测量的最大肿瘤长度的修改的实体肿瘤响应评估标准(RECIST)。

1.2.3MR纹理分析(MRTA) MRTA采用T2加权预处理和6周的post-CRT MRI。在胃肠放射科医师(AA)的监督下，在轴向图像上手动描绘围绕肿瘤区域的最大横截面区域的感兴趣区域(ROI)。使用专有的商用TEXRAD RESEARCH软件，感兴趣区在有9年TA经验的成像医师(BG)的监督下进行TA(图1)。

图1(a)对于基线MRI的中等纹理尺度的直肠癌的纹理分析。(b)用于中期MRI的中等纹理尺度的直肠癌的纹理分析

1.2.4切除标本的组织病理学检查 组织病理学信息从机构病理学数据库中检索。报告均包含组织病理学结果的标准数据库。

1.2.5计算生存期 测量总生存期(OS)，无病生存期(DFS)和无复发生存期(RFS)。

1.3数据分析

统计分析使用R软件和SPSS进行。连续变量用平均值和标准差表示，分类变量表示为百分比和95%置信区间。采用单变量Kaplan-Meier生存分析确定。P<0.05为统计学有意义的。

2 结果

2.1患者的基线特征和MRI放化疗前和放化疗后的特征

研究人群由56名患者组成(34名男性，22名女性)，平均年龄64±8.82岁。21%的患者(n=12)病理完全缓解(T0N0)。在23%的患者(n=13)中观察到总复发。远处和局部复发率为20%和5%。平均随访结果为47.2±18.2个月，36名(36/50,64%)患者存活并被检查。

2.2患者的生存期、总生存期和治疗前变量

单因素分析中，MRTA是OS的重要标志，MPP(细纹理比例)是最好的标记。阳性mrEMVI状态和先兆mrCRM是重要的MR因素。主要并发症的临床变量也预测OS会更差，但由于这是术后而不是治疗前或治疗后因素，因此未包括在多变量分析中。在多变量分析中，细纹理尺度上的MPP，中等纹理尺度上的MPP和mrEMVI阳性状态是OS的独立预测因子(图2)。

图2Kaplan-Meier曲线在整体存活率方面显示出明显的差异：(a)细纹理处理前平均正像素(MPP)，(b)治疗前平均处于中等纹理，(c)治疗前外侧静脉侵入(mrEMVI)和(d)治疗后外侧静脉侵入(ymrEMVI)，其log-rankP值分别为0.008,0.03,0.017和0.002

2.3治疗后MRI和组织病理学参数明显预测单因素分析中的总生存期(OS)，无病生存期(DFS)和无复发生存期(RFS)

纹理特征偏斜在精细纹理尺度上是治疗后MRTA上OS的唯一单变量标记。在组织学变量中，只有ypCRM受累可预测OS。在多变量分析中，阳性的ymrEMVI状态是OS的唯一独立预测因子(表1)。

2.4患者的无病生存情况和治疗前变量

在单变量分析中，先兆mrCRM和MRTA是DFS单因素分析的重要标志。在多变量分析中，精细纹理尺度上的MPP，中等纹理尺度上的平均MPP和先兆mrCRM是DFS的唯一独立预测因子。在多变量分析中，粗纹理尺度的纹理参数熵和未经过滤的峰度是RFS的独立预测因子(图3)。

3 讨论

除了接受CRT的直肠癌的形态学MRI和组织病理学参数之外，这是第一项评估纹状体特征的预后意义的研究。在预处理MRTA上，细腻纹理较低MPP是所有三种生存期的独立预测因子。中等纹理较低的MPP是OS和DFS的独立预测因子，而中等纹理的峰度是RFS的独立预测因子。肿瘤内的异质性由多种因素引起，如缺氧，坏死，血管生成和遗传变异。缺氧和坏死反应的肿瘤暗区数量增加后均值为负数。MPP只考虑大于零的像素，并减少暗区对直方图平均值的影响。在K-RAS突变的结直肠癌中，MPP与缺氧呈负相关。低于阈值MPP值预测不好的结果。中等纹理尺度下，较低峰度的发现预示了治疗后MRTA较差的DFS和RFS，这可能表明更多局灶性放射诱发的非活动性纤维化，与先前与肺癌的恶性结果相关[10]。在多变量分析中，治疗后MR EMVI状态是OS的独立预测因子。这些结果与Chand等人的结果相似[11]。与ymrEMVI阴性肿瘤患者(79.8%)相比，ymrEMVI阳性的患者在3年时的DFS明显更差(42.7%)。DFS的多因素分析中，CRT前后的MRI CRM状态十分重要，而mrTRG和ymrEMVI对于单变量分析的DFS很重要。这与Taylor等[12]的先前数据类似。

表1 单因素分析显示预测总生存期(OS)，无病生存期(DFS)和无复发生存期(RFS)的参数

图3Kaplan-Meier曲线在无病生存率方面显示出明显的差异：(a)细纹理的治疗前平均正像素(MPP)；(b)中等纹理前处理，(c)治疗前周缘切除边缘受累(mrCRM)，(d)中等纹理的治疗后峰度和(e)治疗后周缘切除边缘受累(ymrCRM)，log-rankP值分别为0.022,0.007,0.006,0.009和0.019。

在直肠癌的不同MR纹理尺度上，缺乏已发表的研究证实肿瘤异质性的组织学相关性。本文是关于直肠癌治疗后MRTA生存率的探索性和假设生成的研究。然而，这些数据是基于一个研究中心的少数患者。使用相同的数据来判断每个标记物的最佳临界值，将人群分为良性的和恶性的预后组群，可能会导致结果被夸大。与CT或正电子发射断层扫描相比，采集MRI参数可引入更高的信号强烈变异性，理论上可能会影响结果的重现性。

本研究表明，与标准的基于TNM的MR标准相比，高分辨率的治疗前和治疗后的CRM，EMVI状态和MRTA的MRI评估要优于独立影像学标记，用于预测局部晚期直肠癌患者的生存期，故建议在进行手术和辅助化疗之前，可以通过更加强化的个体化新辅助治疗对该组的治疗进行调整。