面向未来

王拥军

作者单位

100050 北京

首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心；国家神经系统疾病临床医学研究中心；北京脑重大疾病研究院脑卒中研究所；脑血管病转化医学北京市重点实验室

1985年，人们发现牛津大学（图1）有着350年历史的大礼堂出现了严重的安全问题。经检查，大礼堂的20根横梁已经风化腐朽，需要立刻更换。由于每一根横梁都是由巨大的橡木制成的，为了保持大礼堂350年来的历史风貌，要更换必须只能使用橡木。当时，要找到20棵巨大的橡树已经很难了，而即使有可能找到，每一根橡木也许将花费至少25万美元。这令牛津大学一筹莫展。这时，学校园艺所称，350年前大礼堂建筑师早已考虑到后人可能会面临这种困境，当年就请园艺工人在学校的土地上种植了一大批橡树，如今每一棵橡树的尺寸都已远远超过了横梁的需要（图2）。一名350年前的建筑师，他的墓园早已荒芜，而他的职责却没有结束，他所拥有的责任心和远见，让人肃然起敬。

这个故事流传很久，无论是否确有其事，每次想起心中总会充溢一股莫名的感动。运筹帷幄，面向未来，做好基础性工作，为未来和社会负责，这正是今天大力提倡的，尤其是对于科学研究。但遗憾的是，为未来负责的科学精神在今天远远不够，愿意从事没有任何产出的基础性工作的人少，科学研究耐不住寂寞，急功近利，缺乏整体规划，破坏性和掠夺性使用研究资源和研究数据。科学规划支离破碎，数据孤岛和数据烟囱比比皆是。

临床研究的基础性工作很多，包括研究队列的建立、临床资源和样本库的建立。这些基础性工作眼前可能没有什么产出，更难以见到累累硕果，但它们是之后所有研究的基础，没有好的队列，没有好的样本库，之后的研究难以开展，之后的很多梦想就像空中楼阁。

图1 牛津大学

图2 橡树林

为了探索人类主要慢病的病因，阐明遗传和环境的复杂互动与患病风险，1999年英国提出启动一项最宏大的基础性研究项目——英国生物样本库（UK Biobank）（图3）。这项研究计划在英国全国40～69岁人群中收集50万份志愿者（占英国总人口的1%）的DNA样本，同时采集相关临床和影像学数据，目的是建成世界上最大的有关致病或预防疾病的基因和环境因子的信息资源库，探求一些特定基因、生活方式和健康状况之间的关系，提高对一些遗传类疾病致病基因的理解，包括癌症、心脑血管病、糖尿病、精神疾病的病因和机制[1]。

英国生物样本库经过将近7年的筹备，于2007年4月正式启动（图4～图5），由英国卫生部、英国医学研究理事会、惠康信托以及苏格兰行政院共同投资建设，投资总额已经超过1.15亿美元。

这种深谋远虑的决断，20年扎实的基础工作，终于结出今日的胜利之果。最新一期的Nature杂志（图6）上一共刊登了4篇有关英国生物银行的文章，其中有两篇文章是研究论文，另两篇则是新闻报道与编辑评论。其关注度和产出的震撼力可想而知，国际媒体迅速反应，预示着生物医学研究的一个新的时代来临。

第一篇研究论文讲述的是生物银行的构建流程（图7），研究人员们于2006-2010年收集了50万人的尿液、唾液、血液等样本，以及家族病史、生活习惯等信息。这一前所未有的高质量数据库，让全球数千名科学家得以开展研究，更深入地理解人类疾病[2]。该数据库的另一个重要特征在于提供了人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）区的不同基因排列数据设算，众所周知，HLA区负责许多免疫系统功能，这里的变异在许多疾病中起关键作用，但由于难以直接测量，因此在过去许多遗传学研究中都是不可用的。

图3 英国生物样本库的logo

图4 英国生物样本库的存储场地

图5 英国生物样本库的测量指标

图6 刊登英国生物样本库四篇文章的杂志封面

图7 Nature刊登英国生物样本库的第一篇论著

图8 Nature刊登英国生物样本库的第二篇论著

第二篇研究论文正是这些大数据带来的结果（图8）。研究人员分析了8400多名志愿者的大脑图像，并将大脑结构和功能与这些志愿者的遗传信息进行了联系[3]。科研人员研究了3144种不同大脑结构和功能，在人类基因组中发现了100多个影响大脑的区域。结果显示，编码组织愈合支架的基因，影响多发性硬化、卒中和运动神经元病等脑部疾病。这些支架对早期白质生长和从疾病损害中恢复过来的能力至关重要。研究人员首次对大脑中铁沉积的遗传影像标志进行了绘图，以寻找帕金森和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的相关基因（图9）。另一个发现涉及ROBO3对脑白质通路的影响，该基因突变通常意味着一侧大脑与另一侧大脑连接不顺，这可能是导致凝视麻痹的原因。研究还精确锁定了早期大脑发育障碍和精神健康障碍（如抑郁症和精神分裂）相关的基因。

这些令人兴奋的成就，只是英国生物样本库诸多成就的一个开端。更大的产出还在路上，更多的成果值得期待，这将会翻开人类对疾病认识的新篇章。当我们面对辉煌成就的同时，更应该思考的是过去生物样本库建设者的智慧、胸怀、脚踏实地的精神以及对未来和社会负责任的态度，这是我们最应该得到的收获。感谢所有为研究付出的无数个无名英雄，感恩为研究默默工作的幕后人员。

图9 英国生物样本库的神经影像研究