原研与仿制硫酸氢氯吡格雷在经皮冠状动脉介入治疗术 后的经济学评价

晨 迪 沈爱宗

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary interention, PCI）是当前临床治疗动脉粥样硬化的主要方法。硫酸氢氯吡格雷作为二磷酸腺苷（ADP）的受体抑制剂，可以有效减少血小板的聚集，预防血栓形成，广泛使用于 PCI术后。目前，临床上使用硫酸氢氯吡格雷除原研药品（商品名：波立维TM）外，还有仿制药品。本文主要研究硫酸氢氯吡格雷的仿制药品（商品名：泰嘉TM）。原研药品波立维疗效确切，但价格高昂，不少患者难以负担。国内直接讨论波立维与泰嘉的经济学评价的文献不多，多是通过评价二者的安全性及有效性后再通过成本-效果分析完成的经济学研究[1]。因此，本文广泛纳入波立维与泰嘉在治疗 PCI术中术后的安全性及有效性文献，采用循证医学进行Meta分析，以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 本研究主要比较泰嘉与波立维的安全性、有效性，进一步进行经济学分析。故检索数据库包括中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台（wanfang data）及中文期刊全文数据库（VIP）。以“进口硫酸氢氯吡格雷”or“波立维”“国产硫酸氢氯吡格雷”or“泰嘉”“经皮冠状动脉介入治疗”or“PCI”为检索词。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究类型为临床随机对照试验；②研究对象为接受 PCI手术的患者；③干预措施为分两组（波立维与泰嘉）治疗；④有无随访，是否盲法不限；⑤国内公开发表的文献。

1.2.2 排除标准 ①试验不符合此文章目的的；②重复发表的；③不能提供有效数据分析的。

1.3 数据提取 从纳入文献中提取本研究需要的信息，如文献发表作者、发表年份、样本数量、结局指标（主要心血管不良事件、不良反应、血小板聚集率）、随访时间、不良反应发生例数。

1.4 文献质量评价 纳入文献采用软件 Cochrane 5.3推荐的风险偏倚评估工具评估。

1.5 统计学分析 纳入文献采用软件 Cochrane 5.3软件进行统计分析。计数资料采用风险比（risk ratio,RR）为效应指标，同时给出 95%置信区间（95%confidence interval, 95%CI）表达；对试验中以标准方式对连续变量进行测量的结果采用加权均数差（weighted mean difference, WMD）[2]。纳入研究结果之间的异质性检验采用χ2进行分析。当各研究同质性（P＞0.1，I2＜50%）时，采用固定效应模型进行分析；当各研究之间存在异质性（P＜0.1，I2＞50%）时，采用随机效应模型分析。

1.6 经济性分析 根据纳入文献显示，如果波立维与泰嘉在Meta分析疗效指标和不良反应结局指标上没有差异，可以认为二者有效性与安全性差异无统计学意义，故可以采用最小成本分析法对两种药物进行经济学评价。

2 结果

2.1 文献检索流程和结果 通过检索文献数据库，共获得相关文献1486篇，通过阅读题目等筛选后剩余52篇，再通过阅读全文，根据纳入及剔除标准进行筛选，最终纳入文献 27篇[3-29]。具体筛选流程见图1，纳入文献的基本信息见表1，纳入文献的质量评价见表2。

图1 文献筛选流程图

2.2 有效性Meta分析

2.2.1 主要心血管不良事件发生率分析 纳入主要心血管不良事件（包扩心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中、靶血管再次重建再次心绞痛等）文献共有21篇[3-8,10,12-15,17,18,20-26,29]。采用波立维治疗与泰嘉治疗的样本量分别为1860例和1794例。异质性分析显示P=1.00，I2=0%，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，波立维与泰嘉在心血管不良事件发生率方面比较，差异无统计学意义（RR=0.94，95%CI：0.77～1.15，P=0.54）。见图 2。

2.2.2 主要心血管不良事件亚组分析 由于随访时间的差异，分为短期[8,12]及长期[3-8,10,12-15,17,18,20-26,29]两个亚组进行分析。在短期随访结果中，采用波立维与泰嘉治疗的样本量分别为128例和127例。异质性分析显示P=0.87，I2=0%，故采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，波立维与泰嘉在短期心血管不良事件发生率比较中，差异无统计学意义（RR=0.90，95%CI：0.36～2.23，P=0.82）。在长期随访结果中，采用波立维与泰嘉治疗的样本量分别为1860例和1794例。异质性分析显示P=1.00，I2=0%，故采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，波立维与泰嘉在长期心血管不良事件发生率比较中，差异无统计学意义（RR=0.94，95%CI：0.76～1.17，P=0.58）。见图3。

表1 纳入研究的基本特征

再次分析纳入主要心血管不良事件中的心源性死亡[3,4,6,7,10,13-15,17,20-26]、非致死性心肌梗死[3-7,10,13-14,17,18,20-26]、卒中[4,6,17,18,24,26]三个具体不良事件。①在心源性死亡分析中，采用波立维与泰嘉治疗的样本量分别为1359例和1353例，异质性分析显示P=1.00，I2=0%，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，波立维与泰嘉在心源性死亡发生率比较中，差异无统计学意义（RR=0.90，95%CI：0.52～1.56，P=0.72）。②在非致死性心肌梗死分析中，采用波立维与泰嘉治疗的样本量分别为1557例和1574例，异质性分析显示P=1.00，I2=0%，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，波立维与泰嘉在非致死性心肌梗死发生率比较中，差异无统计学意义（RR=0.94，95%CI：0.57～1.55，P=0.81）。③在卒中分析中，采用波立维与泰嘉治疗的样本量分别为539例和545例，异质性分析显示χ2=0.50，P=0.99，I2=0%，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，波立维与泰嘉在卒中发生率比较中，差异无统计学意义（RR=1.34，95%CI：0.45～4.01，P=0.60）。见图 4。

表2 纳入研究的风险偏倚评价结果文献

图2 波立维与泰嘉主要心血管不良事件发生率比较的Meta分析森林图

图3 波立维与泰嘉短期及长期主要心血管不良事件发生率比较的Meta分析森林图

图4 波立维与泰嘉心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中发生率比较的Meta分析森林图

2.2.3 血小板聚集率 根据随访时间12个月，纳入血小板聚集率的文献共 2篇[8,10]。异质性分析显示P=0.58，I2=0%，故采用固定效应模型进行 Meta分析。结果显示，波立维与泰嘉在血小板聚集率比较中差异无统计学意义（MD=1.55，95%CI：-0.24～3.33，P=0.09）。见图 5。

2.3 安全性Meta分析

2.3.1 不良反应发生率 纳入不良反应的24篇[3-7,9-11,13-25,27-29]文献中，异质性分析显示P=0.73，I2=0%，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，波立维与泰嘉在不良反应发生率方面有统计学的边缘显著（RR=1.17，95%CI：0.98～1.40，P=0.08），表示两组之间有安全性不同的倾向。见图6。

图5 波立维与泰嘉血小板聚集率比较的Meta分析森林图

图6 波立维与泰嘉不良反应发生率比较的Meta分析森林图

2.3.2 主要不良反应发生率亚组分析 由于随访时间的差异，分为短期[11,16,27,28]及长期[3-7,9,10,13-15,17-25,29]两个亚组进行分析。①短期采用泰嘉治疗的样本量为233例，其中发生不良反应62例；采用波立维治疗的样本量为230例，其中发生不良反应的46例。异质性分析显示χ2=6.50，P=0.09，I2=54%，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，波立维与泰嘉在长期不良反应发生率上比较差异无统计学意义（RR=1.39，95%CI：0.78～2.47，P=0.26）。②长期采用泰嘉治疗的样本量为1676例，其中发生不良反应153例；采用波立维治疗的样本量为1742例，其中发生不良反应的143例。异质性分析显示χ2=11.17，P=0.92，I2=0%，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，波立维与泰嘉在长期不良反应发生率上差异无统计学意义（RR=1.11，95%CI：0.90～1.87，P=0.34）。见图 7-8。

图7 波立维与泰嘉短期不良反应发生率分析比较的Meta分析森林图

图8 波立维与泰嘉长期不良反应发生率分析比较的Meta分析森林图

另分析了不良反应中胃肠道系统异常[4-7,10,13,15,17-19,23,24,27,28]及皮肤和皮下组织异常[4,7,11,15-19,22-24,27,28]的发生率。①在胃肠道系统分析中，采用波立维与泰嘉治疗的样本量分别为1054例和1046例。异质性分析显示P=0.80，I2=0%，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，波立维与泰嘉在胃肠道系统异常的发生率中差异无统计学意义（RR=1.41，95%CI：1.99～2.02，P=0.06）。②在皮肤和皮下组织异常分析中，采用波立维与泰嘉治疗的样本量分别为868例和849例。异质性分析显示χ2=2.35，P=1.00，I2=0%，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，波立维与泰嘉在皮肤和皮下组织异常的发生率中差异无统计学意义（RR=0.97，95%CI：0.61～1.52，P=0.88）。见图 9。

2.4 发表偏倚 对纳入研究进行漏斗图分析，观察此Meta分析是否存在发表偏倚。在Reviev Manager 5.3软件中作图显示，以泰嘉和波立维的Meta发生为结局指标的漏斗图显示，散点在两侧基本对称，提示存在较小的发表偏倚（图10）。

2.5 敏感性分析 剔除质量较差的文献后，只纳入3篇[3,13,26]风险评价较好的文献再次进行Meta分析。主要心血管不良事件[3,13,26]中，异质性分析显示P=0.96，I2=0%，故采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，泰嘉和波立维在有效性比较中差异无统计学意义（RR=0.93，95%CI：0.47～1.83，P=0.84），见图11。在不良事件中，仅2篇[3,13]纳入研究，异质性分析显示P=0.50，I2=0%，故采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，泰嘉和波立维分在安全性比较中差异无统计学意义（RR=0.91，95%CI：0.35～2.31，P=0.84），见图 12。

2.6 经济性分析

2.6.1 最小成本分析 最小成本分析是应用于具有相同临床效果的不同治疗方案成本之间的差异[30]。由于在前述的Meta分析结果中，波立维与泰嘉的主要临床效果分析没有显著性差异，仅在短期不良反应统计上略有差异，两种药物的不良反应亚组分析中胃肠道与皮下组织异常方面也没有显著性差异。因此，经济性研究拟采用最小成本法进行分析。

图9 波立维与泰嘉胃肠道系统异常及皮肤和皮下组织异常的发生率比较的Meta分析森林图

2.6.2 成本确定 本研究的两种药物波立维与泰嘉分别为硫酸氢氯吡格雷的进口原研药品与国内仿制药品。由于有效成分及用法用量皆相同，疗效无差异，治疗时带来的医疗成本也可假设为相同，故仅以药品费用作为成本进行比较。药品价格以目前安徽省某三甲医院售价价格为例，波立维售价每盒（规格：75 mg×7片）119.13元，泰嘉售价每盒（规格：25 mg×20片）72.98元。成本=每种药品的单价×每日服药剂量×治疗疗程，以说明书推荐剂量每天75 mg，疗程1年（365天）计算。波立维计算后1年总成本为 6211.78（119.13/7×365=6211.78）元，泰嘉计算后 1年总成本为 3995.66（72.98/20×3×365=3995.66）元。因此，治疗时泰嘉比波立维成本较低。

图10 波立维与泰嘉主要心脏不良事件发生率比较的漏斗图分析

图11 波立维与泰嘉心血管不良事件发生率比较Meta分析森林图

图12 波立维与泰嘉不良反应发生率比较Meta分析森林图

2.6.3 敏感性分析 药物经济研究中数据的不确定性对分析结果会产生影响，因此需要进一步的进行敏感性分析。随着医改政策的深入，国家降低药品价格、减小患者的用药负担是必然趋势。假设，波立维与泰嘉零售价下降 20%进行敏感性分析，波立维与泰嘉的治疗成本分别为4969.43元和3196.53元。泰嘉的治疗成本仍然较低，经济性更优，说明成本变化不会影响分析结果。

3 结论

本研究遵循Cochrane系统评价原则，通过更全面地纳入 PCI患者术后应用泰嘉和波立维的临床试验进行Meta分析，从而对泰嘉和波立维在PCI中的经济性进行评价。对泰嘉和波立维口服治疗后的效果比较得出，国产与进口疗效及不良反应相仿，而经济性比较显示泰嘉的治疗成本较波立维低，说明泰嘉经济性更高。本研究存在一定的局限性，纳入的文献虽然多，但纳入文献的质量普遍偏低，因比较药品泰嘉为国内仿制，未涉及外文文献的支持，文献有高度偏倚的可能性，导致分析结果的不确定性较大。因此，希望今后国内能有更多、更规范、质量更高的临床试验研究。研究者也能发表高质量的学术论文，详尽清楚地描述研究过程及终点指标，从而减少发表偏倚，为二次评价提供高质量的研究依据。