活血逐水法辅助治疗结核性胸膜炎的有效性和安全性Meta分析*

杨晓明 刘忠达 张尊敬 李 权

（浙江省丽水市中医院，浙江 丽水 323000）

结核性胸膜炎是由结核菌及其代谢产物进入高过敏状态的机体胸膜腔而引起的胸膜炎症［1］。目前，临床上治法主要有一般治疗、抗结核药物化疗、胸腔穿刺抽液术等，若早期治疗得当可降低胸膜增厚发生率，改善预后；若治疗时机不当，可致包裹性积液、胸膜增厚粘连、胸廓畸形、咯血、呼吸困难等，影响生活质量及预后。在中医学中，结核性胸膜炎属“悬饮”“饮停胸胁”等范畴，经多项临床研究证实联合活血逐水方剂治疗结核性胸膜炎可有效提高抗结核药物临床疗效、减轻化疗副反应等作用，较单一西医治疗优越。然而这些试验的质量与疗效尚未得到系统地评价。因此，笔者将西医常规抗结核及胸腔穿刺引流等基础上联合活血逐水方剂作为干预措施，采用循证医学基本原理与方法，与单纯西医治疗结核性胸膜炎的临床随机试验进行对比，对活血逐水法辅助治疗结核性胸膜炎的临床疗效及安全性进行系统评价。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献选择

纳入标准：RCT，文献发表限中文；研究文献的对象应是明确诊断为结核性胸膜炎的患者；对照组干预措施采用休息、抗结核药物、胸穿抽液等西医综合性治疗，治疗组干预措施为在对照组基础上加用口服活血逐水法中药；试验组间均衡性较好，均具有一定的可比性；有明确的疗效结局指标和相关数据。排除标准：综述、动物及细胞实验、非RCT文献及结论数据不全的文献；样本量＜10例；重复发表的文献（若有相同文献，仅选取质量较高的文献）。

1.2 文献来源

计算机检索数据库包括中国生物医学文献数据库（CBM）、中文期刊全文数据库（CNKI）、中国科技期刊数据库（VIP）、万方数据库等数据库，并辅以文献追溯的方法，收集国内公开发表的关于活血逐水法治疗结核性胸膜炎的文献。检索时限均为建库至2017年8月。

1.3 检索策略

检索策略为：“结核性胸膜炎”OR“结核”AND“活血”OR“化瘀”OR“逐水”OR“逐饮”OR“利水”。

1.4 资料提取和质量评价

由2名评价员独立选择试验和评价文献质量，如遇分歧通过讨论或根据第3位研究者的意见解决。每篇RCT质量的评价均由2位评价员按照Cochrane系统评价员手册5.1.0评价［2］对纳入文献进行独立评价，若有分歧，则第3位评价员介入，达成共识后形成最终纳入还是剔除该文献的决定。标准包括：随机序列的产生、分配隐藏、盲法及研究结果完整性。质量评价标准分为3级：A级为完全满足以上4条标准内容，低度偏倚，发生各种偏倚的可能性最小；B级为完全满1条或1条以上标准内容部分满足，中度偏倚；C级为1条或1条以上标准内容完全不满足，高度偏倚，有高度发生各种偏倚的可能性。

1.5 统计学处理

采用Review Manage 5.3软件进行Meta分析，计数资料采用相对危险度（RR）及95%可信区间（CI）表示；连续变量资料统计学方法采用均方差（MD）及95%CI进行表示：同一结局指标若测量单位不同，采用标准化均数差（SMD）及95%CI表示。各纳入研究结果间的异质性检验采用I2检验分析：各研究间不具有异质性时（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行合并分析；各研究间具有异质性时（P≤0.1，I2≥50%），采用随机效应模型进行合并分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果

共检索出486篇文献，其中有432篇在阅读题目及摘要后予以排除。对54篇文献继续筛选，剔除重复发表及明显不符合纳入标准的文献41篇，最终13篇文献符合本次研究［3-15］。

2.2 纳入研究的特征及质量评价

见表1。13项研究共纳入患者1 238例，均为随机对照研究，且均有详细的数据记录。13项RCT中，采用随机数字表法的有 3 项［5-6，15］，按就诊时间随机分组的有 2 项［10-11］，采用随机双盲法的有 1 项［5］，其余 7 项RCT均未提及具体随机方法。13项RCT均对患者的一般情况（包括性别、年龄、病程等）进行了统计分析差异无统计学意义（P＞0.05）。13项RCT的方法学质量均较低，按照Cochrane标准属于C级。

2.3 发表偏倚

见图1。以总有效率为例，对10项RCT资料进行漏斗图分析。结果显示各项研究效应的点呈大致对称的倒漏斗型分布，未见明显偏倚。结果说明本研究受选择性偏倚、发表偏倚以及引用偏倚等的影响程度较小。

2.4 统计分析结果

2.4.1 总有效率 有 10 项 研究［4-6，8，10-15］报道了有 效率，对研究结果进行合并，结果显示，治疗组有效例数为472例，对照组有效例数为470例，经异质性检验具有同质性（P=0.92，I2=0%），选用固定效应模型进行分析，以相对危险度（RR）及其95%CI为统计量，RR=1.16，95%CI为（1.11，1.22），差异有统计学意义（P＜0.00001）。结果表明活血逐水法辅助治疗结核性胸膜炎临床疗效优于单纯西医治疗。

表1 纳入研究基本情况特征

图1 发表偏倚图（以总有效率为例）

2.4.2 胸膜增厚粘连率 有4项研究 报道了患者胸膜增厚粘连发生率，对研究结果进行合并，结果显示，治疗组有效例数为178例，对照组有效例数为176例，经异质性检验具有异质性（P=0.07，I2=58%），选用随机效应模型进行分析，以相对危险度（RR）及其95%CI为统计量，结果显示：RR=0.23，95%CI为（0.10，0.55），差异有统计学意义（P=0.001）。结果表明活血逐水法［3，7，9-10］辅助治疗结核性胸膜炎可降低胸膜增厚粘连发生率。2.4.3 胸腔积液吸收时间 有 5 项研究［3-4，9，13-14］报道了患者胸腔积液吸收时间，对研究结果进行合并，结果显示：合并后，治疗组有效例数为225例，对照组有效例数为239例，经异质性检验具有异质性 （P＜0.00001，I2=92%），选用随机效应模型进行分析，以均方差（MD）及其 95%CI为统计量，MD=-10.07，95%CI（-12.06，-8.07），差异有统计学意义（P＜0.00001）。 结果表明活血逐水法辅助治疗结核性胸膜炎可促进胸腔积液的吸收。

表2 纳入RCT的结局指标

2.4.4 胸腔积液排出总量 有2项研究［9，14］报道了患者治疗期间排液总量变化，对研究结果进行合并，结果显示：合并后，治疗组有效例数为80例，对照组有效例数为80例，经异质性检验具有异质性（P=0.03，I2=79%），选用随机效应模型进行分析，MD=684.61，95%CI（372.33，996.90），差异有统计学意义（P ＜ 0.0001）。结果表明活血逐水法辅助治疗结核性胸膜炎可有利于胸腔积液排除。

2.4.5 胸膜厚度 有 5 项研究［5，9，11，14-15］报道了 患者治疗期间胸膜厚度变化，对研究结果进行合并，结果显示：合并后，治疗组有效例数为246例，对照组有效例数为246例，经异质性检验具有异质性（P＜0.0001，I2=86%），选用随机效应模型进行分析，MD=-0.53，95%CI（-1.03，0.02），差异无统计学意义（P=0.04）。 结果表明活血逐水法辅助治疗结核性胸膜炎有效抑制胸膜肥厚。

2.4.6 中医证候评分 有3项研究［6，8，12］报道了患者治疗期间中医证候评分变化，对研究结果进行合并，结果显示：合并后，治疗组有效例数为147例，对照组有效例数为148例，经异质性检验具有同质性（P=0.97，I2=0%），采用固定效应模型进行分析，MD=1.15，95%CI（1.03，1.28），差异有统计学意义（P＜0.00001）。 结果表明活血逐水法辅助治疗结核性胸膜炎有效改善患者中医证候。

2.4.7 肺功能 共 4篇文献［5-6，8-9］以肺功能为结局指标，主要包括 FVC（L）、FEV1（L）、FEV1/FVC（%）、FEV1（%）、FVC（%），其中 FEV1（%）、FVC（%）仅 1 篇文献［9］报道，故不予合并分析。 有 3 项研究［5-6，8］均报道了FVC、FEV1、FEV1/FVC，具体合并统计结果如下。1）FVC：经异质性检验具有异质性（P＜0.00001，I2=94%），采用随机效应模型，MD=1.04，95%CI为（0.55，1.53），P＜0.0001；2）FEV1：经异质性检验具有异质性 （P＜0.00001，I2=93%），采用随机效应模型，MD=1.11，95%CI为（0.64，1.57），P＜0.00001；3）FEV1/FVC：经异质性检验具有异质性（P=0.001，I2=85%），采用随机效应模型，MD=6.56，95%CI为（3.10，10.02），P=0.0002。 综上所述，联合活血逐水法中药治疗结核性胸膜炎在改善患者肺功能优于单纯西医治疗组。

2.4.8 胸水中 TNF-α、TGF-β1、FIB 变化 TNF-α：有3 项研究［5-6，15］报道了 TNF-α，经异质性检验具有同质性（P=0.53，I2=0%），采用固定效应模型，MD=64.21，95%CI为（57.43，70.98），P＜0.00001。 TGF-β1：有 2 项研究［14-15］报道了 TGF-β1，经异质性检验具有同质性（P=0.98，I2=0%）， 采用固定效应模型，MD=6.53，95%CI为（4.45，8.61），P＜0.00001。 FIB：有 2 项研究［5，15］报道了FIB，经异质性检验具有同质性（P=0.51，I2=0%），采用固定效应模型，MD=0.68，95%CI为（0.41，0.95），P＜0.00001。综上所述，联合活血逐水法中药治疗结核性胸膜炎在改善胸腔积液TNF-α、TGF-β1、FIB水平，优于单纯西医治疗组。

2.4.9 不良反应 有7篇文献报道了不良反应情况［3，6，8-9，13-15］，其中 1 篇文 献［8］提及 治疗组 与对 照 组 均无不良反应，1篇文献［14］描述不清。具体包括肝损害、肾损害、胃肠道反应，皮疹、尿酸增高、白细胞减少、失眠等，其中有 4 篇 文献［3，6，9，13］提及肝 损害，3 篇［3，9，12］文献报道了胃肠道反应，余不良反应均单篇报道，故不予合并分析。具体合并统计结果如下 （详见图2～图3）。肝损害：经异质性检验具有同质性（P=0.56，I2=0%），选用固定效应模型，RR=0.44，95%CI为（0.23，0.86），P=0.02；胃肠道反应：经异质性检验具有同质性（P=0.38，I2=0%）， 选用固定效应模型，RR=0.33，95%CI为（0.15，0.73），P=0.006；说明活血逐水法中药可有效改善抗结核药物引起的胃肠道反应、肝损害不良反应。

3 讨 论

图2 治疗后肝损害发生率森林图

图3 治疗后胃肠道反应发生率森林图

结核性胸膜炎是胸膜炎最常见的原因，其发病率逐年上升。目前西医主要采用化疗、胸穿抽液、胸腔镜等治疗，虽有一定的疗效，但易出现胸膜粘连、肥厚等后遗症，病情反复。中医学认为结核性胸膜炎属“悬饮”范畴，患者多正气亏虚，“痨虫”侵袭肺脏，水瘀互结为患，治疗上多采用活血逐水中药治疗结核性胸膜炎，并取得了显著疗效。本研究显示西医联合活血逐水药治疗结核性胸膜炎可提高临床有效率，促进胸腔积液吸收，降低胸膜增厚粘连率，改善患者肺功能，并能够降低抗结核药物不良反应发生率。其机制可能是活血逐水法为主中药可降低患者机体TNF-α水平、降低胸腔积液TGF-β1水平、促进纤维蛋白溶解、抑制纤维化程度及炎症反应等而发挥临床作用。

由于中医药研究大多在国内进行，研究者初期对外文文献库Pubmed，未检索到相关文献报道，经慎重考虑决定将本研究限定语种为中文，但同时存在原始文献收集不全的弊端；本次纳入的文献方法学质量评价较差，单一文献样本量较少；所有原始文献均未说明是否对患者采用盲法；结核性胸膜炎治疗方案、疗程未统一；文献均未描述抗结核药物耐药及多耐药情况；活血逐水中药使用不尽相同，且药物煎煮方法、剂量灵活性较大等，这些都会造成疗效高估等测量偏倚及发表偏倚，影响了评估结果的可靠性。此外，虽然这些RCT试图从临床有效率等来反映和突出活血逐水法中药治疗结核性胸膜炎的疗效，研究多从降低胸腔积液TNF-α、TGF-β1、FIB水平来论证其作用机理，但完全揭示活血逐水中药治疗结核性胸膜炎的疗效机制还有许多问题需要解决，且这些临床结局指标并不能完全反映出结核性胸膜炎的临床特征。因此，笔者认为中医活血逐水法治疗结核性胸膜炎临床疗效较好，但由于本研究纳入文献质量上的局限，还有待于设计严谨的大样本的双盲随机对照试验，进一步验证其治疗结核性胸膜炎的有效性及科学性。