黄连素及益生菌改善二甲双胍肠道不耐受性的疗效分析

任婷婷 索丽霞 陈晓鸥 杨玮 汤明明 李学庆

二甲双胍是治疗2型糖尿病患者(T2DM)的一线药物,如果无禁忌证和不耐受, 二甲双胍应一直保留在糖尿病治疗方案中［1］。二甲双胍主要不良反应是胃肠道反应, 多出现在治疗的早期(绝大多数发生于前10周), 约15%的患者在服用二甲双胍后可出现严重胃肠道反应, 其中最常见的是腹泻, 部分患者因无法耐受胃肠道反应导致放弃二甲双胍的治疗［1,2］。近些年有文献报道二甲双胍可通过影响糖尿病患者肠道菌群降糖, 同时研究发现肠道菌群的改变可能与二甲双胍肠道不耐受性相关［3-5］。因此, 本研究以首次服用二甲双胍后腹泻的2型糖尿病患者为观察对象, 予黄连素及益生菌进行干预治疗, 观察患者腹泻改善情况, 分析药物干预对二甲双胍肠道不耐受性的影响, 以及探讨二甲双胍不耐受与肠道菌群失调的相关性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月～2017年12月于本院内分泌科住院期间首次服用二甲双胍后出现腹泻的80例2型糖尿病患者为观察对象。所有患者均符合1999年WHO糖尿病诊断标准, 均签署知情同意书。按照随机数字表法将患者分为A组、B组、C组、D组, 各20例。其中A组、B组及C组均为治疗组, D组为对照组。A组男9例, 女11例,年龄34～70岁, 病程1个月～5年。B组男12例, 女8例, 年龄 28～72岁, 病程1个月～4年。C组男12例, 女8例, 年龄33～76岁, 病程1个月～6年。D组男10例, 女10例, 年龄26～71岁, 病程1个月～5.5年。四组性别、年龄、病程、体质量指数(BMI)、FPG、糖化血红蛋白(HbA1c)比较, 差异均无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。见表1。

表1 四组一般资料比较［n(%),, 中位数(四分位间距)］

表1 四组一般资料比较［n(%),, 中位数(四分位间距)］

注：四组比较, P＞0.05

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1.2 纳入及排除标准 纳入标准：年龄20～80岁；首次服用二甲双胍后出现腹泻症状(大便次数3～10次/d, 粪便性状为稀糊便、黄色稀水或蛋花样便, 或少量黏液便)。排除标准：糖尿病酮症及酮症酸中毒患者；糖尿病合并妊娠患者及患有妊娠期糖尿病的孕妇；严重肝、肾、脑、心、肺存在功能障碍患者；患有其他内分泌疾病的患者；过敏体质患者；证实为痢疾、恶性肿瘤、消化道疾病、感染等所致腹泻患者；阿卡波糖等药物引起的腹泻患者。

1.3 治疗方法 D组维持原降糖方案不变, 其中二甲双胍缓释片(南京亿华药业有限公司, 国药准字H20040816, 规格：0.5 g/片)0.5 g/次, 2次/d, 严重腹泻者可停药退出。A组、B组、C组三组均维持原降糖方案, 在此基础上, A组采用黄连素干预, 黄连素(瑞阳制药有限公司, 国药准字H37022589,规格：0.1 g/片)0.3 g/次, 3次/d。B组采用益生菌干预,酪酸梭菌活菌片(日本米雅利桑制药株式会社, 注册证号S20140080, 规格：每片含酪酸梭菌活菌数应不低于0.35×106CFU) 40 mg/次, 3次/d。C组采用黄连素联合益生菌干预,用法用量同A组、B组。

1.4 观察指标及疗效评定标准 记录每天大便的次数、性状, 腹痛及腹部不适症状, 观察四组患者干预3 d及1周后大便次数及性状改变情况, 并随访停用干预药物1个月后腹泻情况, 以评价治疗效果。疗效评定标准：显效：粪便形状及次数恢复正常, 全身症状消失；有效：粪便形状及次数明显好转, 全身症状明显改善；无效：粪便形状、次数及全身症状均无好转甚至恶化。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。比较四组干预前后血糖情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件进行统计分析。正态分布计量资料以均数±标准差()表示, 多组间比较采用单因素方差分析；非正态分布资料用中位数(四分位间距)表示, 采用非参数检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验、χ2校正检验或Fisher’s确切概率检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 不同治疗周期临床疗效比较

2.1.1 干预3 d腹泻疗效比较 干预3 d, A组总有效率为85%、显效率为45%, B组总有效率为 90%、显效率为35%,C组总有效率为95%、显效率为60%, D组总有效率为25%、显效率为5%。A、B、C组总有效率及显效率均高于D组,差异均有统计学意义(P＜0.05)。C组显效率高于A组及B组,但差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.1.2 干预1周腹泻疗效比较 干预1周, A组总有效率为85%、显效率为75%, B 组总有效率为90%、显效率为80%,C组总有效率为95%、显效率为90%, D组总有效率30%、显效率15%。A、B、C组总有效率及显效率均高于D组, 差异均有统计学意义(P＜0.05)。A、B、C三组显效率两两比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.1.3 干预3 d及1周腹泻疗效比较 四组组内干预3 d及1周总有效率比较, 差异均无统计学意义(P＞0.05)。A组及D组组内干预3 d及1周显效率比较, 差异均无统计学意义(P＞0.05)；B组及C组组内干预3 d及1周显效率比较, 差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 四组腹泻疗效比较［n(%)］

2.2 停用干预药物1个月后随访结果 对A、B、C三组49例显效患者进行停用干预药物1个月后随访, 其中11例患者失访, 余38例患者中2例患者再次发生腹泻, 分别为采用黄连素药物及联合药物治疗者。

2.3 四组干预前后血糖比较 考虑HbA1c反映近3个月平均血糖水平, 故以FPG水平评估干预1周后血糖控制情况。干预1周后, 四组FPG水平均较本组干预前降低, 差异均有统计学意义(P＜0.05)；干预1周后四组间比较, 差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 四组干预前后FPG水平比较(, mmol/L)

表3 四组干预前后FPG水平比较(, mmol/L)

注：与本组干预前比较, aP＜0.05

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2.4 不良反应 A、B、C三组60例患者治疗期间均未见明显不良反应, 治疗前、治疗中及治疗后血常规、粪常规及肝肾功能检查未见明显异常。

3 讨论

二甲双胍是当前治疗2型糖尿病应用最广泛的药物, 具有良好的单药或联合治疗的疗效和安全性证据, 以及良好的卫生经济学效益证据。除降糖作用外, 二甲双胍还具有减轻体重、改善脂代谢紊乱、心血管保护及抗肿瘤等作用, 从而改善糖尿病患者的预后［1,6］。2型糖尿病患者除非存在禁忌证或无法耐受, 否则都应从一开始就使用二甲双胍治疗, 且联合治疗的方案中都应包括二甲双胍, 这体现了该药在糖尿病治疗中的重要地位。二甲双胍起效的最小剂量为500 mg/d,最佳有效剂量为2000 mg/d, 成人最大推荐剂量2550 mg/d, 其疗效具有剂量依赖效应, 在患者可以耐受的情况下, 建议逐渐加量至最佳有效剂量(2000 mg/d)以使患者血糖达标并得到长期良好控制［1］, 但是有相当大比例的患者因为二甲双胍相关的胃肠道不良事件(GI AEs)导致无法耐受二甲双胍的最佳有效剂量。通常遇到GI AEs包括腹泻、恶心、胀气、消化不良、呕吐和腹部不适, 其中腹泻是最常见的, 甚至部分患者因出现腹泻不能耐受导致放弃二甲双胍的治疗, 不仅影响降糖疗效, 还延误了二甲双胍发挥诸多降糖外效应, 进一步影响2型糖尿病的预后［2,4,7］。

二甲双胍相关胃肠道不耐受的机制目前并不清楚。有文献报道可能与促进肠L细胞分泌胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、刺激肠道分泌血清素(5-HT)、胆汁盐的吸收不良、葡萄糖代谢的变化、转运蛋白有机阳离子转运蛋白1(OCT1)等相关［8-11］。近些年肠道菌群是研究的热点, 而二甲双胍可以改变肠道菌群的群落构成比。Shin等［12］发现经高脂饮食诱导的糖尿病小鼠存在肠道菌群改变, 如艾克曼菌属(Akkermansiamuciniphila)下降, 在给予二甲双胍降糖治疗后,该菌丰度显著增加, 直接灌胃给小鼠该细菌, 可改善高脂饮食诱导小鼠的糖耐量异常, 提示二甲双胍的降糖作用与其升高Akkermansia muciniphila有关。二甲双胍对菌群的影响在人群中亦有报道, Karlsson 等［13］的一项横断面研究中发现经二甲双胍治疗的患者肠道微生物群不同于未经该药治疗的患者。还有学者发现, 除Akkermansia muciniphila丰度改变外,经二甲双胍治疗的糖尿病患者其γ-变形菌(如大肠杆菌)和 厚壁菌门(Firmicutes)菌群水平均出现增加［14］。二甲双胍不仅可以通过改变肠道菌群达到降糖水平, 其相关胃肠道不耐受性可能与肠道菌群的改变相关。Forslund 等［3］应用宏基因组研究发现, 应用二甲双胍的 2 型糖尿病患者菌属大肠杆菌增加, 引起致病因子和气体代谢基因增多, 提示二甲双胍的胃肠道副作用可能与此有关。Burton等［15］则进行了一项小型开放交叉研究试验, 该研究使用胃肠道微生态制剂或安慰剂联合二甲双胍治疗二甲双胍不耐受的2型糖尿病患者,发现用二甲双胍联合治疗能有效地降低患者空腹血糖水平,并且胃肠道微生态制剂有助于改善二甲双胍相关的胃肠道不耐受性, 进一步证明肠道菌群的改变可能与二甲双胍胃肠道副作用相关。

目前针对改善二甲双胍肠道不耐受性的临床策略较少,并且缺乏足够的临床证据。虽然起始小剂量服用可能有助于预防与二甲双胍相关的胃肠道反应, 但国内外研究发现二甲双胍的剂量与GI AEs并无明显关联性, 并且可以出现在任何剂量下［16-18］。此外, 有文献报道与二甲双胍即释片比较, 二甲双胍缓释剂可以减少患者的胃肠道反应［19］。对此也有不同的争议, 国内研究发现, 二甲双胍缓释片其导致腹泻、上腹疼痛、恶心、消化不良的发生率与二甲双胍普通片比较并无明显差异［20］。而在本次研究中虽采用二甲双胍缓释片治疗,但仍观察到有较多患者发生腹泻症状。并且, 对于无法耐受GI AEs并停用二甲双胍的患者, 很难说服其再次服用二甲双胍, 因此, 寻找有效、安全、且便于临床推广的干预手段尤为重要。

基于二甲双胍肠道菌群改变对胃肠道不耐受性的影响,本研究以二甲双胍所致腹泻的2型糖尿病患者为观察对象,给予黄连素及益生菌进行干预, 并评估疗效, 旨在为改善二甲双胍肠道不耐受性临床策略提供进一步的临床依据。本次研究采用酪酸梭菌活菌片, 主要成份酪酸梭状芽孢杆菌, 为活菌制剂, 酪酸梭菌进入肠道, 可对各种肠道有害细菌(如霍乱弧菌、肠出血性大肠杆菌和痢疾志贺菌)的发育起到抑制作用, 减少其增殖和产生毒素。黄连素主要成分为小檗碱, 对大肠杆菌及痢疾杆菌引起的肠道感染有效, 且仅有微弱的抑菌作用, 故对肠道有益菌影响较小。在本次研究的结果中, 治疗组能明显改善二甲双胍相关的腹泻, 且治疗总有效率均明显高于对照组, 差异均有统计学意义(P＜0.05), 而不同干预药物组间相互比较, 其腹泻治疗总有效率比较, 差异均无统计学意义(P＞0.05)。进一步对不同治疗时间疗效进行比较, 发现随着治疗时间延长, 黄连素组及对照组其显效率改变并不明显(而采用酪酸梭菌活菌片及联合干预治疗组腹泻显效率均较前提高, 差异有统计学意义(P＜0.05)。通过随访38例显效患者, 在停用干预药物1个月后, 仅有2例患者再次发生腹泻, 具有良好的远期疗效。并且治疗期间, 治疗组60例患者均未见明显不良反应, 血糖控制良好, 临床应用安全。

综上所述, 二甲双胍导致的胃肠道不良反应较为常见,且可能与肠道菌群相关, 而目前临床干预策略较少, 导致许多患者因无法耐受不良反应放弃二甲双胍的治疗。本次研究结果提示黄连素及益生菌酪酸梭菌活菌片均可以改善二甲双胍相关腹泻, 远期疗效好, 且安全性高, 应用未见明显不良反应, 值得在临床上予以推广。