多索茶碱联合异丙托溴铵雾化吸入治疗支气管哮喘急性发作疗效及对肺功能和Th1/Th2型细胞因子的影响

辛 月

近年来，我国呼吸道疾病患者逐渐增多，其中支气管哮喘为其中常见发病类型[1-2]。相关数据报道，因外界环境及遗传因素所致近年我国支气管哮喘的发病率呈逐渐升高趋势[3]。根据以往相关临床研究可知，支气管哮喘是在多种细胞和细胞组分共同参与下导致的一种气道慢性炎症性疾病，其发病可分为急性发作期和稳定期，其中临床多见于急性发作期[4-5]。大量病例资料显示，支气管哮喘患者在急性发作期以喘息、咳嗽及呼吸困难等为主要临床表现，或有部分患者在原先呼吸道慢性炎症基础上进一步加重，严重者可导致窒息危及患者生命安全[6-7]，故在支气管哮喘急性发作期予以显效速度快以及效果佳的治疗是目前临床的研究热点[8]。以往研究报道，在支气管哮喘急性发作期予以雾化吸入异丙托溴铵具有一定临床疗效[9]，但随着应用时间延长及雾化吸入药物种类增加，单用异丙托溴铵雾化吸入治疗急性发作的支气管哮喘临床疗效逐渐降低[10]。随着药理学研究的不断深入，有学者提出，在雾化吸入异丙托溴铵的同时予以联合支气管扩张剂其临床效果更佳，但具体药物尚未明确报道[11-12]。本研究回顾性分析106例支气管哮喘急性发作患者的临床资料，旨在探讨多索茶碱联合异丙托溴铵雾化吸入治疗支气管哮喘急性发作疗效及对肺功能和Th1/Th2型细胞因子的影响。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取我院2014年1月—2017年1月收治的支气管哮喘急性发作106例，男58例，女48例，年龄18～75(50.26±10.26)岁，病程1～28(12.02±5.26)年。①纳入标准：所有患者均符合《支气管哮喘防治指南》中支气管哮喘明确诊断标准[13]；所有患者均处于支气管哮喘急性发作期；入院1周前未应用支气管扩张剂等治疗；本研究经医院伦理委员会批准；所有患者及家属均知晓该研究自愿参与并签署知情同意书。②排除标准：伴有原发性心、肝、肺及脑等系统疾病者；存在恶性肿瘤者；存在其他呼吸系统疾病者：对所用药物或其成分过敏者；临床资料不完整者。按治疗方法分为观察组56例和对照组50例。2组性别、年龄、病程、体质量指数及文化程度比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组支气管哮喘急性发作临床资料比较

注:对照组给予雾化吸入异丙托溴铵，观察组在对照组基础上给予多索茶碱

1.2方法 2组均予以支气管哮喘急性发作期止咳、化痰及吸氧等对症治疗，对照组在此基础上予以异丙托溴铵(Boehringer Ingelheim Pharma Gmb H&Co.KG，批准文号：国药准字J20130135，规格：2.5 ml/支)2.5 ml雾化吸入，3～4/d，吸药后所有患者均清漱口腔。观察组在对照组基础上予以多索茶碱(浙江北生药业汉生制药有限公司，批准文号：国药准字H20040617)200 mg静脉滴注，2/d。所有患者在治疗过程中均避免与变应原接触并避免强烈呼吸道刺激，2组均治疗2周。

1.3观察指标 治疗结束后均行血气分析、相关肺功能、Th1型细胞因子[白介素-2(IL-2)、γ-干扰素(IFN-γ)]、Th2[白介素-5(IL-5)、白介素-13(IL-13)]水平的检测，记录相关临床症状消失时间,评价临床疗效。根据临床资料中的检测及评定结果比较2组第1秒用力呼气量(forced expiratory volume in the first second， FEV1)、FEV1占预计值的百分比(FEV1/FVC)、晨间测定最大呼气峰值流速(peak expiratory flow am， PEFam)及晚间测定最大呼气峰值流速(peak expiratory flow pm， PEFpm)情况，咳嗽、喘息改善所需时间、哮鸣音及湿啰音消失所需时间及临床疗效，并记录2组在治疗过程中不良反应的发生情况。

1.4检测方法 肺功能检测使用英国产Microloop-Ⅱ型微型医用肺功能仪检测FEV1、FEV1/FVC、PEFam和PEFpm值[14]。Th1/Th2型细胞因子检测方法：所有患者在检测当日清晨于空腹状态下抽取静脉血5 ml，通过3000 r/min离心10 min分离血清，并将其置于-70℃的冰箱中储存以待检测，通过酶联免疫吸附法(ELISA)检测IL-2、IFN-γ、IL-5和IL-13的水平[15]。

1.5疗效判定标准 根据支气管哮喘临床治疗标准[16]判定疗效。显效：患者咳嗽、喘息及呼吸困难等不适临床症状均完全消失，肺部听诊均未闻及喘鸣声和细湿啰音；有效：患者咳嗽、喘息及呼吸困难等不适临床症状较前明显缓解，肺部听诊可闻及轻微喘鸣声和细湿啰音；无效：患者咳嗽、喘息及呼吸困难等不适临床症状较前未见任何改变，且肺部听诊可闻及明显喘鸣声和细湿啰音。临床总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结果

2.1临床症状改善所需时间 观察组咳嗽、喘息改善时间及哮鸣音和湿啰音消失时间短于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 2组支气管哮喘急性发作临床症状改善或消失时间比较

注:对照组给予雾化吸入异丙托溴铵，观察组在对照组基础上给予多索茶碱；与对照组比较，bP<0.01

2.2治疗前后肺功能 2组治疗前FEV1、FEV1/FVC、PEFam和PEFpm值比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组上述指标较治疗前升高，且观察组高于对照组(P<0.05,P<0.01)。见表3。

表3 2组支气管哮喘急性发作治疗前后肺功能比较

注：对照组给予雾化吸入异丙托溴铵，观察组在对照组基础上给予多索茶碱；FEV1为第1秒用力呼气量，FEV1/FVC为FEV1占预计值的百分比，PEFam为晨间测定最大呼气峰值流速，PEFpm为晚间测定最大呼气峰值流速；与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.01

2.3治疗前后Th1/Th2型细胞因子水平 2组治疗前IL-2、IFN-γ、IL-5和IL-13水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组IL-2、IFN-γ水平较治疗前升高，且观察组高于对照组(P<0.05,P>0.01);治疗后2组IL-5和IL-13水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.05,P<0.01)。见表4。

表4 2组支气管哮喘急性发作治疗前后Th1/Th2型细胞因子水平比较

注：对照组给予雾化吸入异丙托溴铵，观察组在对照组基础上给予多索茶碱；与治疗前比较,aP<0.05；与对照组比较，bP<0.01

2.4临床疗效 观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

2.5不良反应 观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表5 2组支气管哮喘急性发作临床疗效比较[例(%)]

注：对照组给予雾化吸入异丙托溴铵，观察组在对照组基础上给予多索茶碱；与对照组比较,aP<0.05

表6 2组支气管哮喘急性发作不良反应发生率比较[例(%)]

注：对照组给予雾化吸入异丙托溴铵，观察组在对照组基础上给予多索茶碱；与对照组比较,aP<0.05

3 讨论

支气管哮喘是目前临床较常见的呼吸系统疾病，气道高反应性和可逆性气流受限为其最主要的临床特点[17]，反复发作的胸闷、气急及呼吸困难不适等为其典型临床表现，尤其是对于急性发作期的支气管哮喘患者来说，上述症状均可显著加重[18-19]。曾有研究显示，支气管哮喘的发病与呼吸系统的变态反应和呼吸道重构及其相互作用有着密不可分的关系，故改善患者机体相关变态反应和呼吸道重构是治疗支气管哮喘的关键措施[20-21]。

以往临床研究报道，雾化吸入异丙托溴铵对呼吸道阻塞性疾病有关的可逆性支气管痉挛具有一定治疗效果[22]，该气雾剂中所包含的溴化异丙托品和沙丁胺醇均对支气管具有一定的扩张作用，从而对肺功能等可起到一定的改善作用[23]。本研究结果显示，观察组治疗后肺功能较治疗前均明显改善，符合既往研究结果[24]。本研究结果还显示，观察组相关临床症状改善和消失所需时间较对照组短，治疗后肺功能较对照组改善明显，IL-2水平较对照组升高，IL-13水平较对照组降低，提示雾化吸入异丙托溴铵加用多索茶碱治疗急性发作期支气管哮喘其临床价值更显著。多索茶碱属于甲基黄嘌呤的衍生物,为支气管扩张剂的一种，可抑制平滑肌细胞内应激物，从而起到松弛支气管平滑肌的作用，进而缓解相关临床症状[25-26]。本研究结果还显示，观察组治疗后IL-2、IFN-γ均高于治疗前，IL-5和IL-13水平低于治疗前，提示IL-2、IFN-γ、IL-5和IL-13水平与支气管哮喘疾病的发生和进展有着一定的联系。根据既往生化学研究可知，IL-2和IFN-γ属于Th1型细胞因子，其在迟发型超敏反应、清除胞内寄生虫、病毒等的细胞免疫反应中均扮演着重要的角色，而支气管哮喘患者其机体大部分存在超敏等变态反应[27-28]。IL-5和IL-13属于Th2型细胞因子，其主要参与体液免疫应答，可通过促进B细胞增殖、分化和合成免疫球蛋白E等形式发挥作用[29]。有文献报道，哮喘属于一类变态反应性疾病，在该类患者中Th2型细胞及其分泌的细胞因子水平均可呈现上升趋势[30]，且有资料证实，嗜酸性粒细胞是直接导致哮喘发展和急性发作的重要因子[31]。IL-5具有激活嗜酸性粒细胞反应的作用，且可诱导嗜酸性粒细胞生成，从而加重哮喘临床症状，故降低IL-5表达水平可减少嗜酸性粒细胞含量，从而缓解症状[32-33]。而IFN-γ具有免疫调节作用，其对嗜酸性粒细胞对气道的浸润有抑制效果，且对受损肺泡上皮具有一定的修复作用，故提高IFN-γ的水平可改善患者的临床症状[34-35]。本研究结果显示，观察组IFN-γ水平高于对照组，IL-5低于对照组，进一步证实雾化吸入异丙托溴铵加用多索茶碱治疗急性发作期支气管哮喘的可行性。本研究结果还显示，观察组不良反应发生率低于对照组，考虑原因可能为在多索茶碱治疗过程中其可明显降低呼吸道高反应性，缓解呼吸道痉挛，进而改善患者症状，提高生活质量，且因多索茶碱作用较温和，在使用过程中对心脏刺激较小，进而降低了相关心脏事件发生率。提示雾化吸入异丙托溴铵加用多索茶碱治疗急性发作期支气管哮喘安全性较高。

综上所述，多索茶碱联合异丙托溴铵雾化吸入可明显改善急性发作期支气管哮喘患者的临床症状，提高IL-2、IFN-γ水平,降低IL-5和IL-13水平，具有显著的临床疗效和安全性。但本研究所选样本含量过小及研究时间过短，对于多索茶碱联合异丙托溴铵雾化吸入治疗支气管哮喘的长期疗效尚未明确，可加大样本量和延长研究时间进一步深入研究。