基于复发类型的Cox风险模型评估直肠癌根治术后复发患者预后的价值

朱立波 李 雪 王 荣 王培芹

直肠癌是消化道常见恶性肿瘤，其发病率居各类恶性肿瘤第3位，有报道显示直肠癌发病率仍呈上升趋势[1]。手术切除是目前临床直肠癌主要的治疗方法，而术后复发是影响直肠癌预后的主要因素[2]，但临床对直肠癌根治术后复发患者5年生存率的报道自10%至68%不等[3]，说明直肠癌根治术后复发患者的远期预后仍存在较大的异质性。为此，本研究纳入我院90例直肠癌根治术后复发患者作为研究对象，探讨其影响因素，并分析其对预测患者预后的价值。现将结果报道如下。

资料与方法

一、纳入标准[4]

①均在我院接受直肠癌根治术，病理证实为直肠癌，且在术后复发，复发包括局部复发和远处转移，局部复发经病理活检证实，远处转移指发生远处脏器转移或癌细胞远处种植，经病理确定且具有相应影像学表现；②病历资料完整，且签署知情同意书。

二、排除标准

①同时性多源发恶性肿瘤患者；②接受姑息性手术患者；③术前已接受放化疗或其他保守治疗者；④失访患者。

三、一般资料

纳入2010年1月至2017年1月我院90例直肠癌根治术后复发患者作为研究对象，其中男49例，女41例；年龄（53.73±15.61）岁；分期Ⅰ期 27例，Ⅱ期 39例，Ⅲ期 24；高分化33例，中分化30例，低分化27例；腹腔镜根治术42例，开腹根治术48例。

四、研究方法

入院后收集患者性别、年龄等基本资料，根据手术病理结果纳入肿瘤分期、位置、分化程度。术后进入随访，记录术后复发时间、肿瘤复发部位、复发类型、临床症状及CEA、CA199等病理资料，以术后复发时间＜12月为早期复发，术后复发时间≥12月为晚期复发。随访以电话和入院复诊形式开展，每月电话随访4次，记录患者术后生存状态，每3月入院复诊1次，行内镜及相关检查，以复发后患者死亡为随访终点，根据复发后生存时间分为预后不良组（复发后生存时间＜36个月）和预后良好组 （复发后生存时间≥36个月）。术后复发时间以手术结束至患者进入随访后首次被确诊为复发时的时间为准。

五、统计学方法

选用SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以%表示，组间比较采用χ2检验；复发后不良预后影响因素采用Cox风险模型分析，预测价值采用受试者工作曲线分析，以曲线下面积（AUC）表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、不同预后患者临床资料差异分析

90例复发患者进入随访后2例女性患者失访，被踢除。复发后生存时间＜36个月者57例，为预后不良组，生存时间≥36个月者31例，为预后良好组。两组肿瘤分期、分化程度、复发时间、性质、部位、临床症状及CAE和CA199水平差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

二、术后复发患者预后不良的Cox风险分析

将有统计学差异的指标纳入Cox风险模型，（赋值：分期：Ⅰ期 =0，Ⅱ期 =1，Ⅲ期 =2；分化：高分化 =0，中分化 =1，低分化=2；早期复发=0，晚期复发=1；复发性质：局部复发或远处转移=0，局部+远处转移=1；临床症状：无=0，有=1；复发部位：中央型=0，非中央型=1），另将CEA和CA199直接代入模型，分析显示肿瘤分化程度、复发时间、临床症状及复发部位是影响患者预后的独立因素（P＜0.05），见表2。

三、建立术后复发患者预后不良预测模型

根据Cox风险分析结果，拟合直肠癌根治术后复发患者预后预测模型，患者预后指数 （PI）=0.864X1+1.722X2+2.091X3+1.106X4（肿瘤分化 =X1，复发时间 =X2，临床症状=X3，复发部位 =X4），以PI作为检验变量，实际随访的临床结果为状态变量，进行ROC分析，结果显示其曲线下面积为0.832（β =0.047，95%CL=0.741-0.924，P=0.000），最佳的判断界限值为1.445，其对应敏感度为0.789，特异度为0.742。当PI≥1.445时，预后不良风险显著增加。见图1。

讨 论

直肠癌根治术后复发对患者远期生存率的影响已为临床证实，多项资料证实肿瘤分期、分化程度、肿瘤距肛缘距离是术后复发的独立影响因素[5-6]，但近年来随着对直肠癌术后复发的深入研究发现复发患者术后生存期仍存在较大的异质性[7-8]，因而探讨直肠癌根治术后复发患者预后的影响因素有助于指导患者术后综合治疗，使患者获得更好的生存效益。

表1 两组不同预后基本资料和复发类型比较

表2 预后不良的Cox风险分析

图1 直肠癌根治术后复发患者不良预后预测模型ROC曲线

既往研究多从肿瘤病理特点和生物学行为角度分析患者预后的影响因素[9-10]，往往忽视复发类型对预后的影响。本研究利用Cox风险模型分析直肠癌根治术后复发患者预后的独立影响因素，纳入常规病理资料的同时，也将肿瘤复发类型相关指标纳入模型，结果显示术后复发时间、复发部位、临床症状及肿瘤分化程度是影响复发患者预后的独立因素。Cox风险分析显示早期复发患者预后不良是晚期复发患者的3.108倍，这可能是因术后早期微转移直接侵袭邻近组织或通过淋巴系统发生远处转移[11]，常被临床忽视，而微转移最终发展至临床转移，造成不良预后，临床有学者发现复发时间与患者生存期呈显著相关性，且复发越早，术后综合治疗效果越差[12]。另外，复发时间与患者肿瘤分期和根治情况有关[13]，因而早期复发多提示预后不良。但复发时间受随访间隔时间影响，可能使统计结果有所偏差。此外，中央型直肠癌可获得较高的手术切除率，而骶前等非中央型肿瘤手术R0切除率低[14-15]，这可能是造成不同部位复发患者预后差异的主要原因。此外，本研究还显示有复发临床症状的患者预后较差，可能是因有复发症状患者多已处于肿瘤晚期所致。另外，直肠癌复发患者临床症状多以局部肿块、腹水或便血，出现这些症状多提示机体水、电解质酸碱紊乱，病情进展迅速，且研究发现术后便血、腹水等是直肠癌预后不良的独立危险因素[16]，与本文结果相近。

此外，除肿瘤复发类型相关指标外，本研究还显示肿瘤分化程度也是复发后患者预后的独立影响因素，分化程度直接反映癌细胞侵袭转移能力，决定肿瘤生物学行为，分化程度越高，癌细胞越接近正常原发组织[17]，因而恶性程度越低，复发后浸润侵袭慢，患者能获得相对较长的生存期。本研究据Cox风险分析结果，建立预测不良预后的模型，ROC分析显示其AUC达0.783，提示根据复发类型的风险分析结果建立的预测模型有助于提高判断直肠癌根治术后复发患者预后的准确性。

综上所述，直肠癌肿瘤分化程度、复发位置和复发时间及临床症状是根治术后复发患者预后的独立影响因素，基于此建立预测风险模型对判断预后具有较高的准确率。