异丙托溴铵联合乙酰半胱氨酸治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期临床评价

兰秋艳，马义梅，加尔肯·拉斯拜

（中国人民解放军第474医院呼吸科，新疆 乌鲁木齐 830000）

目前对于慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期的治疗，以改善通气、祛痰、抗感染、支气管扩张等对症支持的西药为主。乙酰半胱氨酸为常用祛痰药，可通过抗氧化作用介导炎性反应，促进细胞外基质（ECM）的降解，从而延缓疾病的进展［1］。异丙托溴铵为乙酰胆碱受体抑制剂，雾化吸入后可在短时间内缓解支气管痉挛，作用机制是通过抑制气道重塑来改善肺功能［2］。本研究中观察了异丙托溴铵联合乙酰半胱氨酸改善COPD稳定期患者临床症状体征及肺功能的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

纳入标准：符合中华医学会制订的《慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略（2011年修订版）》中的COPD诊断及分期标准［3］；病情稳定不少于1个月；能正常交流、阅读和听写；本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：血液系统疾病或近期有感染；严重肝、肾功能障碍；有本研究治疗药物禁忌证；合并支气管哮喘及胸膜疾病；近期应用过糖皮质激素类药物。

病例选择与分组：选取医院2015年10月至2017年9月诊治的COPD稳定期患者122例，根据治疗方式的不同分为观察组和对照组，各61例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n＝61）

1．2 方法

患者入院后均给予支气管舒张剂、糖皮质激素、祛痰剂、吸氧、抗生素等对症支持治疗，口服乙酰半胱氨酸片（商品名富露施，海南赞邦制药有限公司，国药准字H20080325，规格为每片 0．2 g）治疗，1 片 ／次，3 次 ／日，治疗3个月。观察组患者在此基础上将吸入用异丙托溴铵溶液（商品名爱全乐，法国Laboratoire Unither公司，进口药品注册证号H20150159，规格为每支2 mL∶500 μg）0．5 mg溶于0．9%氯化钠注射液2 mL雾化吸入，治疗3个月。

1．3 观察指标

肺功能：采用PMD Healthcare肺功能检测仪检测患者治疗前后肺功能，包括用力肺活量（FVC），第1秒用力呼气容积（FEV1），FEV1／FVC，以及 6 min 步行距离（6MWD）。

临床症状及体征：参照COPD诊治指南中症状、体征评分标准［4］，从咳嗽、咳痰、气短、肺罗音 4 方面，根据严重程度计0～3分，0分为无，3分为最严重，满分12分，分数越高表明症状越重。

血清标志物水平：患者入院后抽取其清晨空腹静脉血5 mL，收集于促凝管中，以3 000 r／min的速率高速离心约15 min，取上清液，将其放入冷藏室待测。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测转化生长因子β（TGF-β）及血清基质金属蛋白酶 9（MMP-9）水平，操作严格按照说明书规范进行。

1．4 统计学处理

2 结果

结果见表2和表3。

表2 两组患者治疗前后肺功能比较（±s，n＝61）

表2 两组患者治疗前后肺功能比较（±s，n＝61）

注：与对照组治疗后比较，aP ＜0．05。

组别 时间FEV1（L）FVC（L）FEV1／FVC（%）6 min步行距离（m）观察组对照组治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值1．20 ± 0．36 1．79 ± 0．69a 5．921＜ 0．001 1．19 ± 0．34 1．48 ± 0．57 3．413 0．009 2．25 ± 0．46 2．78 ± 0．79a 4．528＜ 0．001 2．23 ± 0．43 2．62 ± 0．59 4．172＜ 0．001 53．33 ± 3．25 64．39 ±5．03a 14．424＜ 0．001 53．36 ± 3．18 56．49 ± 4．05 4．748＜ 0．001 275．62 ± 33．43 421．58 ± 75．65a 13．783＜ 0．001 276．36 ± 35．51 346．52 ± 58．68 7．989＜ 0．001

表3 两组患者血清MMP-9、TGF-β水平及症状体征评分比较（±s，n＝61）

表3 两组患者血清MMP-9、TGF-β水平及症状体征评分比较（±s，n＝61）

注：与本组治疗前比较，aP ＜0．05。

组别MMP-9（pg／mL） TGF-β（ng／L） 症状体征评分（分）观察组对照组t值P值治疗前115．23 ±24．78 117．01 ±25．01 0．395 0．694治疗后65．56 ± 11．01a 88．33 ± 14．75a 9．662＜ 0．001治疗前98．58 ± 15．22 97．89 ± 16．01 0．244 0．808治疗后71．36 ± 8．75a 85．72 ± 12．79a 7．237＜0．001治疗前7．68 ± 2．63 7．71 ± 2．65 0．063 0．950治疗后3．01 ±1．12 5．13 ±1．58 8．550＜ 0．001

3 讨论

气道重塑在COPD的进行性发展中有着重要作用［5］。COPD患者长期存在的慢性炎症可破坏肺组织及气道正常结构，进而导致气管壁塌陷，管腔变窄，气道阻力上升，导致疾病进行性发展，若不及时干预治疗，可发生不可逆性的气流受限［6］。COPD患者存在ECM的过度沉积，可促使气道平滑肌的异常增生，进而导致平滑肌弹性下降，发生纤维化，最后引发气道重塑［7］。故降解ECM是COPD众多治疗药物的有效作用机制之一。

基质金属蛋白酶可调节ECM的合成，MMP-9是其家族一员，对胶原及弹性蛋白有分解作用，当其水平异常增高时可诱使肺泡表面及肺弹性蛋白活性呈不可逆性丧失，进而可引起肺组织分解、沉积紊乱，形成肺气肿［8］；另一方面还可介导炎性反应，使炎性细胞聚集，破坏肺组织及气道结构，引起不可逆性的气流受限，发生气道重塑［9］。COPD患者的 MMP-9水平异常增高，且随着病情进展而增加，其可能作为评估COPD发生和病情发展的灵敏指标［10］。

TGF-β为生物调节因子，可由多种炎性因子所分泌，对COPD患者气道炎症中的炎性因子浸润、游走、聚集有促进作用，进而加重肺损伤，降低肺功能［11］。COPD患者血清TGF-β水平高于正常人，且急性加重期高于稳定期，表明TGF-β与COPD的发生、发展有密切关系［12］。故对于COPD稳定期患者，只要长期坚持治疗，不仅可以缓解临床症状，提高生活质量，还可预防COPD急性发作，降低死亡率。

乙酰半胱氨酸是还原型谷胱甘肽的前体物质，具有显著的抗氧化作用，可通过清除氧自由基而抑制炎性反应的发生、发展［13］。故乙酰半胱氨酸对炎性因子的聚集及成纤维细胞的生成有抑制作用，最终起到改善肺功能的作用。异丙托溴铵是一种M3亚型胆碱能受体抑制剂，具有选择性高等特点。M受体属植物神经递质受体，和气道高反应性密切相关［14］。抑制气道重塑是胆碱能药物治疗COPD改善其肺功能的主要机制。异丙托溴铵还可促进松弛气道平滑肌，抑制肺内活性物质的分泌作用，进而改善气短、咳嗽、咳痰等症状，最终改善肺功能［15］。异丙托溴铵在临床常采取雾化吸入，故药物吸收较快速，可在短时间内缓解急性症状。本研究结果显示，观察组肺功能、临床症状体征及血清MMP-9和TGF-β水平均较对照组改善更明显（P＜0．05），表明两药在改善COPD肺功能、临床症状体征及抑制气道重塑方面有协同关系，这与亓慧琴等［16］的研究结果相符。

综上所述，异丙托溴铵联合乙酰半胱氨酸治疗COPD可有效改善患者的肺功能及临床症状体征，改善MMP-9及TGF-β水平，值得进一步探讨。