复方苦参注射液联合多西他赛及奈达铂治疗中晚期宫颈癌临床研究*

瞿媛媛，成家辉，刘 兰，尹向前

（武汉钢铁 ＜集团 ＞公司第二职工医院肿瘤科，湖北 武汉 430085）

对于中晚期宫颈癌，美国国立癌症研究所推荐采用同步放射治疗和化学治疗（简称放疗和化疗），即在持续放疗基础上联合化疗［1］。放疗可破坏肿瘤细胞膜稳定性、增加化疗药物摄入，化疗可提高肿瘤细胞杀伤率、促使肿瘤细胞增殖周期同步化，提高放疗敏感性、抑制肿瘤细胞损伤后修复，二者联合可产生协同效应，发挥杀伤肿瘤细胞，缩小瘤体，抑制肿瘤细胞远处转移，改善预后的作用［2］。但同步放化疗治疗的毒副反应也较明显，主要有胃肠道反应、骨髓抑制、放射性肠炎、膀胱炎等。复方苦参注射液由苦参和白土苓（7∶3）提炼加工制成，有效成分主要包括生物碱和黄酮类化合物［3］。对于中晚期宫颈癌患者，辅助使用复方苦参注射液治疗，不仅可镇痛、抗肿瘤，还可通过其抗炎、增加免疫功能等功效对抗同步放化疗的毒副反应，临床应用价值较高［4］。本研究中观察了复方苦参注射液联合多西他赛、奈达铂治疗中晚期宫颈癌的疗效及对免疫功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

纳入标准：符合国际妇产科联盟（FIGO）宫颈癌分期标准，Ⅲ期肿瘤侵及盆壁和／或侵及阴道下1／3和／或导致肾盂积水或无功能肾（包括Ⅲa期肿瘤侵及阴道下1／3，未侵及盆壁；Ⅲb期肿瘤侵及盆壁和／或导致肾盂积水或无功能肾）；Ⅳ期肿瘤超出真骨盆或活检证实侵及膀胱或直肠黏膜；无相关手术禁忌证，并签署手术知情同意书；本研究获我院医学伦理委员会审核同意。

排除标准：全身或伴发疾病导致难以耐受放化疗；严重肝、肾功能障碍及心、肺功能不全；妊娠期或哺乳期；既往行放化疗效果较差或有放化疗禁忌证。

病例选择与分组：选取我院2015年1月至2017年1月收治的中晚期宫颈癌患者61例，采用随机数字表法分为对照组（31例）和观察组（30例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1．2 方法

两组均采用同步放化疗治疗。常规放疗中心照射采用10 MV直线加速器。对穿照射盆腔前后野，单次剂量2．0 Gy，至30 Gy时改为中央挡铅 4 cm，总剂量50 Gy。对照组患者化疗方案：多西他赛注射液（丹东医创药业有限责任公司，国药准字H20110138，规格为每支0．5 mL ∶20 mg），静脉滴注，70 mg／m2，1 次 ／周；注射用奈达铂（江苏奥赛康药业股份有限公司，国药准字H20064294，规格为每支 10 mg），静脉滴注，70 mg ／m2，1次／周。治疗组患者在对照组患者治疗基础上将复方苦参注射液（山西振东制药股份有限公司，国药准字Z14021231，规格为每支 5 mL）20 mL加入0．9%氯化钠注射液250 mL辅助静脉滴注，1次／天，共用14 d。两组均以21 d为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1．3 观察指标与疗效判定标准

临床疗效［5］：完全缓解（CR）为病灶全部消失并维持4周以上，且无新病灶出现；部分缓解（PR）为肿瘤病灶的最大横径及最大垂直径的乘积减少50%以上，维持4周以上；疾病稳定（SD）为肿瘤病灶两径乘积减少50%以下或增大25%以下，并维持4周以上；疾病进展（PD）为肿瘤病灶两径乘积增加25%以上或出现新病灶。总有效＝CR+PR；临床获益＝CR+PR+SD。

生存质量评价：根据 Karnofsky（KPS）评分［6］评价。改善为评分增加大于10分；稳定为评分减少10分以内；下降为评分减少超过10分。总改善＝改善+稳定。密切监测患者的生命体征。

免疫功能：治疗前后抽取患者空腹静脉血4 mL，通过全自动流式细胞仪（美国赛默飞公司）检测CD3+，CD4+，CD8+，自然杀伤（NK）细胞等免疫细胞水平，并计算 CD4+／CD8+。

不良反应：根据美国国立癌症研究所CTCAE v4．0［7］标准评定。

1．4 统计学处理

采用 SPSS 19．0统计学软件分析。计数资料行χ2检验；计量资料符合正态性、方差齐性时行t检验，如不符合正态分布，则行Wilcoxon秩和检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。

表2 两组患者生存质量比较［例（%）］

表3 两组患者临床疗效比较［例（%）］

表4 两组患者不良反应发生情况比较［例（%）］

3 讨论

对于中晚期宫颈癌，同步放化疗相较于单纯化疗方案疗效更显著，对于延缓肿瘤进展、改善远期生存率有明显优势［8］。多西他赛属紫杉醇类药物，可干扰肿瘤细胞有丝分裂和微管网络形成。奈达铂属第2代铂类药物，可抑制肿瘤细胞DNA的复制。多西他赛联合奈达铂的化疗方案已广泛应用于宫颈癌的临床治疗，且疗效较好，但由于放化疗作用相叠加，其骨髓抑制、放射性膀胱炎等毒副反应发生率也相应增加［9］。复方苦参注射液是由苦参、白土苓等中草药提取加工而成的纯中药制剂，可凉血清热、利湿解毒、散结止痛等［10］。其主要有效生物成分为生物碱类，包括苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱、槐果碱和氧化槐果碱等，具有止血、镇痛、抗炎、抗肿瘤、改善免疫功能等功效，近年来已广泛应用于中晚期宫颈癌的治疗［11］。

表5 两组患者免疫功能比较（±s）

表5 两组患者免疫功能比较（±s）

组别对照组（n＝31）观察组（n＝30）CD3+（%） CD4+（%） CD4+／CD8+ NK（%）t值P值治疗前48．52 ± 8．11 48．17 ± 8．64 0．163 0．871治疗后47．46 ± 8．34 54．18 ± 8．41 3．133＜ 0．001治疗前31．61 ± 8．59 31．76 ± 8．55 0．068 0．946治疗后30．25 ± 8．84 36．04 ± 8．53 3．603＜ 0．001治疗前1．64 ± 0．41 1．36 ± 0．77 1．701 0．096治疗后1．28 ± 0．32 1．77 ± 0．84 2．992＜ 0．001治疗前36．64 ± 9．41 36．56 ± 9．37 0．033 0．974治疗后35．88 ± 9．32 42．09 ± 9．64 2．957＜ 0．001

本研究结果显示，治疗后观察组总有效率、临床获益率、生存质量改善率均显著高于对照组，CD3+，CD4+，CD4+／CD8+和NK细胞水平均显著高于对照组。不良反应发生率低于对照组（P＜0．05），说明复方苦参注射液辅助治疗中晚期宫颈癌疗效显著，可改善肿瘤患者生存质量，提高患者免疫功能。可能的机制为：1）直接抗肿瘤作用。复方苦参注射液对肝癌细胞、人胃腺癌细胞、鼻咽癌细胞等多种肿瘤细胞具有体外杀伤作用，可阻滞细胞周期由G2期向M期转化，抑制肿瘤细胞增殖，抑制肿瘤转移相关因子表达，促进凋亡相关信号分子及蛋白质的表达，抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡，抑制肿瘤细胞与血管内皮黏附，抑制其远处转移［12］。2）抑制肿瘤新生血管生成。动物实验证实，应用复方苦参注射液行抗肿瘤治疗，可显著降低肿瘤瘤体内微血管分布密度［13］。其抗肿瘤血管生成作用可能是通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）和CXCR4等血管生成相关因子表达而实现的［14］。疼痛是中晚期肿瘤患者的主要症状，有效控制疼痛对于改善肿瘤患者生存质量有重要意义。复方苦参注射液中的苦参碱、氧化苦参碱等活性成分具有扩张血管和改善脏器缺血瘀血的作用，同时还可减少中枢神经元内Ca2+内流和一氧化氮（NO）产生，降低中枢对疼痛的敏感性，从而发挥镇痛作用，且不产生药物依赖性，不影响肝、肾等重要脏器功能［15］。研究显示，复方苦参注射液可抑制炎性分子转录调控因子NF-κB的活化和向细胞核移位，从而抑制炎性相关信号分子的表达和炎性因子的表达活化［16］；中晚期肿瘤患者由于肿瘤本身及放化疗治疗的双重影响，免疫功能水平低下，复方苦参注射液辅助治疗可增强NK细胞活性，提高杀伤率，促进T细胞亚群转化，改善CD4+／CD8+比例和机体免疫功能［17］；另外，复方苦参注射液还可以改善中晚期宫颈癌患者精神状态，增强食欲，改善放化疗引起的恶心呕吐、骨髓抑制、白细胞下降等不良反应。

综上所述，复方苦参注射液联合多西他赛、奈达铂治疗中晚期宫颈癌可显著提高临床疗效，改善生存质量，提高机体免疫功能，同时降低放化疗的毒副反应，值得临床推广。