1H-MRS在颅内肿瘤诊断及鉴别诊断中的价值

卢玉花 梁宗辉

摘 要 本文简要综述了磁共振波谱（MRS）颅内代谢物的检测的意义及其在颅内肿瘤的诊断及鉴别诊断中的价值。MRS目前作为一种较成熟的无创临床分析技术，能够为颅内病变的诊断、鉴别诊断、病理分级、治疗与预后分析提供巨大的诊断信息，提高定性准确率并对病变进行病理分级，是诊断脑肿瘤的有力辅助手段。

关键词 磁共振 MRS 颅内肿瘤

中图分类号：R739.41； R730.44 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）19-0045-05

The value of 1H-MRS in the diagnosis and differential diagnosis of intracranial tumors*

LU Yuhua**， LIANG Zhonghui***

（Department of Imaging， the Central Hospital of Jingan District， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT The significance of detecting intracranial metabolites in magnetic resonance spectroscopy （MRS） and its value in the diagnosis and differential diagnosis of intracranial tumors are briefly reviewed. MRS is a mature and noninvasive clinical analysis technique. It can provide huge diagnostic information for the diagnosis， differential diagnosis， pathological grading， treatment and prognosis analysis of intracranial lesions， and improve the accuracy of qualitative diagnosis and pathological grading of the lesions and also is a powerful auxiliary method for the diagnosis of brain tumors.

KEy WORDS MRI； MRS； intracranial tumor

磁共振波譜（proton magnetic resonance spectroscopy， MRS）是目前唯一非侵入性应用于活体组织生理及病理代谢、生化变化研究的影像检查技术[1]，在病理性改变出现之前就可以通过软件定量分析活体组织内代谢物的变化，目前已广泛应用于脑肿瘤的评估和治疗。

1 MRS成像原理

MRS成像方式遵循Larmor定律，利用磁共振成像（MRI）原理及化学位移现象定量测量感兴趣的原子核及其化合物，是将时间分布的函数通过转换变成频率域分布的谱线。氢质子（1H）旋磁比最大，在生物体中的自然分布最广，其MRS信号最强，又与MRI的激发及接收频率相同，在临床应用中最成熟、最方便且最广泛，其波谱即为1H-MRS。由于脑组织结构的同型性，大脑便成了目前临床1H-MRS研究的主要器官。

2 1H-MRS颅内代谢物检测的意义

近年来，MRS颅内代谢产物临床检测主要有以下几种：NAA（N-乙酸天门冬胺酸）、Cho （含胆碱化合物）、Lip （脂质） 、Cr （肌酸）、Lac （乳酸）、MI （肌醇）、AJa（丙氨酸）等[2]。

NAA：是最主要的检测代谢物之一，产生于神经线粒体，是中枢神经系统含量最丰富的氨基酸[3-5]。作为神经元代谢能力的标志物，任何原因导致神经元数量下降或功能受损均可表现为NAA下降[1]。化学位移位于2.02 mm[2]，是正常成人的最高峰。峰值越高，表明NAA含量越高，神经元功能越强，发育越成熟。反之，脑实质发生病理性改变，神经元及轴突丢失、破坏、受损，NAA则降低。如果疾病可逆，则NAA的降低也是可逆的；反之亦然。

Cho：是复合物[1]。乙酰胆碱前体，参与构成细胞膜，标志代谢能力的高低，与肿瘤恶性程度呈正比[3-5]。Cho升高越明显，肿瘤生长越快。化学位移位于3.2 mm [2]，是多种胆碱化合物形成的第二高波峰，属于复合峰。大部分的病理状态下，细胞膜磷脂合成代谢旺盛，相应Cho浓度增高，峰值则增高。

Cr：是包含肌酸等一系列化合物的复合物，属于复合峰。化学位移位于3.0 mm [2]。生成于肝脏，运送至大脑并储存于神经元及胶质细胞。Cr是能量代谢标志物，在多种条件下相对稳定，常被作为内参。

Lac：是无氧酵解终产物，正常成人脑组织中含量很低，常被重叠的脂质信号所干扰而无法检测到[3]。可利用双量子（DQ）滤波消除脂质信号，定量定性地测定乳酸浓度[3]。化学位移位于1.33 mm [2]。病理状态下，脑组织缺血、缺氧时细胞无氧酵解增加，乳酸峰增高。细胞缺血、缺氧的程度决定了峰值的高低，并非肿瘤良恶性程度的体现。

MI：绝大部分在胶质细胞内合成，无法通过血脑屏障，是胶质细胞标志物，参与调节脑渗透压。化学位移位于3.56 mm[2]。神经胶质细胞增生导致MI值升高，故胶质细胞瘤中可见MI峰；脑外肿瘤无MI峰。

Lip：正常脂质波谱产生于脂肪信号。正常脑组织中，由于脂质结合于细胞膜及髓鞘上，所以无法检测到。化学位移位于0.9 mm和1.3 mm处[2]，与乳酸峰不易区分，而中长TE可以区分，此时，乳酸峰呈倒置双峰，脂质峰仍呈高耸直立峰。病理状态下，Lip峰升高。恶性肿瘤增殖迅速出现缺氧、缺血、坏死，脂质峰升高。Lip已成为人体肿瘤恶性程度的另一个潜在代谢生物标志物[1]。据此可对脑内肿瘤恶性程度进行分级。

AJa：糖酵解产物之一，来自糖酵解中的丙酮酸。极易为Lac遮盖。正常脑组织内无法检测，一般只在脑膜瘤中可测得。化学位移位于1.47 mm [2]。

Glu+ Gln：重要的神经递质，脑中含量最丰富的氨基酸，是脑中代谢产物最重要的化合物[2]。在低场强中常因重叠而作为一个Glx混合波譜。场强越高，分辨率越高，越易于区分[4]。其又受脂质信号的影响，常常无法量化。短时间1H-MRS可以去除波谱中脂质信号的影响，只留下代谢物信号，并可以量化代谢物，使Glu和Gln信号的量化成为可能[5]。化学位移位于2.0 mm、2.4 mm和3.7 mm[2]。

3 1H-MRS在颅内肿瘤诊断中的价值

1H-MRS是一种检测活体脑组织代谢物含量的功能MR技术，其谱线形态改变往往早于常规MR结构成像甚至弥散张量成像改变，因此在神经系统疾病尤其是脑肿瘤的早期诊断及鉴别诊断中具有重要作用。

胶质瘤：胶质瘤起源于神经胶质细胞[6]，是最常见的原发性脑肿瘤。胶质瘤可导致病灶内肿瘤细胞增多，细胞膜增值旺盛，Cho峰明显增高；同时神经元受侵、破坏，数量减少，NAA显著减少；Cr中等下降，MI下降；由于瘤体中的缺血坏死区，Lac、Lip升高；Cr/NAA、Cho/NAA升高、Cho/Cr升高。Cho/NAA、Cho/Cr比值越高，肿瘤恶性程度越高。恶性程度高的胶质瘤瘤周水肿区仍可见Cho升高，而NAA稍降低。某些高度恶性肿瘤中显示Cho降低，是由于瘤体中的坏死囊变所致，表现为NAA、Cho和Cr均显著减低。最近多项研究显示[2，7-8]，利用高场强（如7T MRI）1H-MRS能很好地对胶质瘤中的代谢物进行量化。Lotumolo[9]研究显示，在高级别胶质瘤病例中，1H-MRS的敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）和准确性均优于DWI，而DWI在评价低级别胶质瘤的治疗反应方面更优于MRS。Morana[10]研究认为，1H-MRS鉴别胶质瘤与非肿瘤病变的敏感性、特异性和准确性分别为95%、83%和93%，明显高于常规MRI检查的76%、83%和78%，可以做为鉴别胶质瘤与非肿瘤病变的标准。

中枢神经系统原发性淋巴瘤：较少见，可发生在中枢神经系统的任何部位。淋巴瘤实质区细胞代谢异常活跃，MRS显示Cho 峰升高，峰下面积增大，NAA明显低于正常组织，Cr随肿瘤恶性级别增高而降低，其Lip/ Cr、Cho/Cr、Cho/NAA比值明显比其瘤周水肿区高。高耸的Lip峰是淋巴瘤的标志峰，表明肿瘤恶性程度高。

生殖细胞瘤：儿童和年轻人中常见的肿瘤，男性多于女性，约占松果体区肿瘤的35%，对化疗和放疗非常敏感，具有很高的治愈率。有研究[11]发现，低ADC值、高脂质峰是生殖细胞瘤的特征性表现。在松果体区肿瘤中发现Cho明显升高、NAA明显降低伴高脂质峰即可诊断为生殖细胞瘤。

髓母细胞瘤：属于WHO分级Ⅳ级的原始神经外胚层肿瘤。是儿童时期最常见的恶性肿瘤，也是儿童肿瘤发病和死亡的重要原因[12]。由于其恶性程度很高，神经元破坏严重， Cho峰显著升高、NAA峰显著降低；可见到增高的Lac峰，部分呈倒置状态，需要与胶质瘤的鉴别。肌酸、谷氨酸和甘氨酸是肿瘤存活的标志[13]，谷氨酸是一个稳健的标记物，可作为髓母细胞瘤生存的预测生物标志物。

脑膜瘤：为颅内最常见的脑外肿瘤，发病率仅次于胶质瘤。由于不含神经元组织，理想状态下NAA峰缺失或较低，Cho升高，Cr明显下降、缺失，并见到脑膜瘤特异性的AJa峰。脑膜瘤瘤周NAA含量明显降低是显著特征[14]，瘤周MRS监测可以预测其侵袭性生长及相应的神经症状。但是，体积较小的脑膜瘤、位于大脑表面，容易受周围颅骨等组织的影响，有时也会出现较低的NAA峰。脑膜瘤的NAA/Cr、NAA/Cho比值明显低于脑内其它肿瘤。

4 1H-MRS在颅内肿瘤鉴别诊断中的价值

胶质瘤VS中枢神经系统淋巴瘤：无中央坏死的肿瘤，MRS图像上出现大量脂质峰是恶性淋巴瘤的特征，而出现小的或缺血的脂质峰则强烈提示为胶质瘤[15]。肌醇有助于鉴别原发性中枢神经系统淋巴瘤和星形细胞瘤[16]。肌醇-3-磷酸合成酶在胶质瘤中明显高于中枢神经系统原发性淋巴瘤，1H-MRS监测其生产途径Mins可无创鉴别胶质瘤与其他脑肿瘤，尤其是中枢神经系统原发性淋巴瘤。Glu/Cr比值对原发性中枢神经系统淋巴瘤的敏感性为88%，特异性为92%[4]。胶质母细胞瘤的Glu/（Glu+Gln）比值明显低于原发性中枢神经系统淋巴瘤，其敏感性为69%，特异性为100%。

胶质瘤VS转移瘤：颅内转移瘤为非原发性肿瘤。测定瘤内和瘤周区代谢物比值，瘤周NAA/Cr、Cho/Cr、Cho/NAA和rCBV可显著区分胶质母细胞瘤与颅内转移瘤[17]。转移瘤Cho明显增高，且高于胶质瘤；因瘤体中无神经元组织，NAA、Cr是完全缺失的。高耸Lip峰是转移瘤突出的特点，称之为“死亡峰（death peak）”。转移瘤周围的水肿区为血管源性水肿，无Cho升高的特性，因此可与胶质瘤相鉴别。

胶质瘤VS颅内结核瘤：颅内结核瘤通常来源于肺等其它器官的血行播散。MRS在鉴别颅内结核瘤和高级别胶质瘤方面有很好的应用价值[18]。结核球中的干酪样坏死物表现为Lip峰明显增高，而NAA、Cr、Cho、MI减少甚至缺失，还可出现正常成人及肿瘤病变中检测不到的乙酸盐、亮氨酸和丁二酸盐波峰。较高的Cho/Cr和MI/Cr比值有助于鉴别恶性病变[19]，Cho/Cr的阈值为 1.7～1.9，MI/Cr的阈值为0.8～0.9，两者对恶性病变的鉴别具有较高的特异性和足够的敏感性。大多数结核瘤中存在一个位于3.8 ppm的单线态峰，在大多数恶性肿瘤中不存在，可作为鉴别的标志。

胶质瘤术后复发VS放射性损伤：大多数胶质母细胞瘤的局部复发需要与放射性坏死相鉴别。晚发放射性延迟损伤导致不可逆改变，称放射性坏死，其影像学常表现为“瑞士奶酪”样强化[20]，与恶性胶质瘤类似。放射性坏死亦可引起神经元的损伤、脱髓鞘、血脑屏障破坏、水肿、炎症细胞浸润，导致NAA减少；同时胶质细胞反应性增生及炎性细胞的释放可导致细胞膜复制增加，Cho峰增高。但放射性坏死患者水肿区的Cho/Cr、Cho/ NAA升高值远低于复发的水肿区。 Anbarloui等[20]认为：当Cho/Cr≥1.29且Cho/NAA≥1.06时，诊断胶质瘤复发的准确率是84.6%；Cho/NAA>1.8或Cho/Lip>1的病灶为肿瘤复发，其余为放射性坏死。

脑膜瘤VS血管外皮细胞瘤（hemangiopericytoma，HPC）：HPC较少见，来源于毛细血管外周细胞，广泛存在于各种间充质组织中，影像学表现与脑膜瘤相似。由于是脑外肿瘤，NAA峰和Cr峰缺失或明显降低，但MI峰升高。AJa峰的缺乏可与脑膜瘤相鉴别。而Righi等[21]研究认为MRS可以测出HPC中肌醇、葡萄糖和谷胱甘肽与谷氨酸的相对比值高于脑膜瘤，而肌酸、谷氨酰胺、丙氨酸、甘氨酸和胆碱类化合物与谷氨酸的相对比值低于脑膜瘤。

鞍区肿瘤的鉴别诊断：垂体腺瘤和颅咽管瘤是鞍区常见肿瘤。垂体腺瘤是从垂体前叶和后叶及颅咽管上皮残余细胞发生的肿瘤[22]，常发生于青壮年时期，临床表现为垂体前叶功能减退。颅咽管瘤是一种罕见的良性（WHOⅠ级）上皮性非胶质细胞来源的肿瘤，内含鳞状上皮和胆固醇结晶，发病年龄具有双峰分布的特点，儿童（5～14岁）和成人（50～74岁）好发。研究显示不同肿瘤组织中Cho都是增加的[24]。功能性与无功能性的垂体肿瘤1H-MRS无差异，典型特征是NAA、Cr峰值明显降低，Cho峰中度升高，偶尔出现小的Lip 和Lac峰。即使在中度升高的情况下，Lip/NAA比值高于1，是由NAA明显降低引起的，并非由于Lip含量的升高。颅咽管瘤的典型特征是所有代谢物明显减少。由于肿瘤具有脂质，因此，鞍区病变中，Lip峰显著升高，Cho峰未见明显升高，未见明显NAA峰，则高度提示为颅咽管瘤。

5 1H-MRS优缺点及未来展望

1H-MRS技术目前作为一种较成熟的临床分析技术，不需要放射示踪剂，无电离辐射。因体内代谢变化早于结构变化，1H-MRS检测较常规影像检查所显示的解剖结构变化更早、更敏感、更准确，且活体及离体病变的1H-MRS有很好的一致性，因此，国际上称之为“虚拟活检”。MRS是诊断脑肿瘤有力的辅助手段[24-25]。1H-MRS能够为颅内病变的诊断、鉴别诊断、病理分级、治疗与预后分析提供巨大的诊断信息，有利于弥补常规影像检查的不足，提高定性准确率并对病变进行病理分级，辅助临床活检定点，制定治疗方案，指导治疗及制定术后治疗方案。对临床及科研均有巨大应用价值[26]。

1H-MRS作为一种检查手段，依然具有其局限性。1H-MRS必须在常规MRI检查的基础上进行；增强后，由于对比剂的应用，会对测量结果产生一定的影响；由于抗血管生成药物的使用以及放射治疗改变了肿瘤及其周围炎症的代谢物信息，对一部分水肿、胶质增生或是肿瘤浸潤的区分造成一定的困难[1]；由于技术的限制，序列的设定、TR和TE的选择均会影响结果；放置饱和带、选择线圈类型、匀场及抑水、对比剂的应用、人工选取感兴趣区等都会受人为因素干扰而影响检查结果；如果病变靠近颅骨、皮下及气体区域、病变中存在钙化、出血、坏死，则会受其干扰，影响结果的准确性； 1H-MRS的诊断尚无国际标准，均为临床经验，而不同的病理状态下，部分结果会存在一定的交叉性。以上原因都限制了1H-MRS在日常检查中的使用。

近年来，磁共振场强越来越高，分辨率也越来越高，对体积较小病灶的选取也更加精确，颅内的异常干扰也越来越小。Julia-Sape[27]收集了欧洲七个中心的304例脑肿瘤和假肿瘤病变的波谱，开发了一个决策支持系统（DSS），预计该系统成熟后支持完全自动化预处理MRS，给出对某些疾病预测的百分比概率，与常规则MRI数据一起存储，连接PACS输出，用于提高脑肿瘤的诊断和分级准确性，与放射科工作流程和实践无缝衔接。目前，以MRS为基础的癌症在组织病理学分类上的改善已经逐步实现，MRS检测由小分子代谢物引起的波谱变化，如2-羟基戊二酸盐、脂质，甚至是活体肿瘤中的大分子，所有这些都与组织病理切片或肿瘤分类的基因相吻合。将来也许可以设计基于MRS的分类器，为某些脑肿瘤亚型提供更准确的诊断及预后，可以有助于为患者提供个性化的治疗。也可以使用这些分类器构建作为预后和预测生物标志物，对新患者进行前瞻性预测。如能进一步改进技术，使MRS数据的获取和分析标准化，信息采集更快、更精准，相信在不久的将来，MRS也能制定临床指南，在疾病诊疗上发挥更大的作用。

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