水钠重吸收激素逃避现象与心力衰竭

梁昊 李欣春 胡立娟 胡志希 周小青

水钠代谢是人体最基本的生命代谢活动之一，对维持内环境稳态起到重要作用。水钠重吸收激素血管加压素（arginine vasopressin，AVP）和醛固酮主要作用于肾脏远曲小管和集合管，进行水、钠重吸收；利钠肽类主要利尿和排钠，同样作用于远曲小管和集合管。两类激素的对立制约、动态平衡维持着人体的正常水钠代谢。逃避现象是水钠重吸收激素异常增多时的一种自我保护机制，能够有效防止水钠潴留。但在心力衰竭及肝硬化等疾病状态下，水钠重吸收激素病理性升高，逃避却不再发生，从而出现明显的水钠潴留，是水肿发生的关键机制。然而一直以来国内很少有人关注逃避现象，相关研究甚少，因此有必要对其进行综述，以便能够更好地理解水钠潴留的发生机制，提供新的治疗靶点。

1 水钠代谢过程中相关激素的调节作用

1.1 AVP与AQP-2 AVP也称抗利尿激素，是由下丘脑视上核和室旁核的神经细胞分泌的九肽激素，经垂体后叶释放入血[1]，主要生理功能是促进水在集合管内的重吸收，产生抗利尿作用。目前已知的3种AVP受体主要是V1aR、V2R和V1bR（也被称V3R）[2]。V2R位于肾脏集合管细胞的基底侧膜，通过激活蛋白激酶A使位于细胞内囊泡中已形成的水通道蛋白-2（AQP-2）磷酸化并使其插入集合管细胞顶膜，诱导AQP-2的合成，从而调节集合管对水的通透性[3]。

AQP-2的表达和“穿梭”主要受AVP调节，当血浆渗透压升高时，神经垂体释放AVP进入血液循环，与集合管上皮细胞V2R结合，调节AQP-2表达。AVP对AQP-2的调节作用主要通过两个机制。①短期调节：调节AQP-2在集合管主细胞内的分布，细胞内AQP-2总量不变，使含AQP-2的囊泡运动到主细胞顶端质膜上，增加顶端质膜的水通透性（图1）。②长期调节：调节集合管主细胞内AQP-2的总量，增加AQP-2转录及翻译水平[4,5]。

1.2 醛固酮与钠重吸收 醛固酮（aldosterone）作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的终产物，是一种发现长达60多年之久的最重要的盐皮质激素，主要由肾上腺皮质球状带和网状带分泌，与肾脏盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）结合而被激活，其生理功能是通过调控肾小管对钠的重吸收来调节细胞外液容量，进而维持血压的稳定[6,7]。钠重吸收由远曲小管和集合管主细胞的上皮钠通道（epithelial sodium channel，ENaC）完成。当细胞外液容量下降时，刺激醛固酮分泌增加，使肾脏重吸收钠增加，进而引起水重吸收增加，细胞外液容量增多，最终导致心排血量增加、血压升高；相反，当细胞外液容量增多时，醛固酮分泌减少，肾重吸收钠、水减少，细胞外液容量下降，血压下降。ENaC成为醛固酮精密调控肾上皮细胞钠重吸收作用的主要靶点[8]。

1.3 利钠肽与水钠排泄 利钠肽是主要由心血管系统分泌的一组肽类的总称。利钠肽通过排钠利尿以调节水、电解质平衡，降低后负荷，并能舒张血管。人类中以心利钠肽（atrial natriureticpeptide，ANP）和脑利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）含量最高。ANP主要是在心房合成、储存并分泌入血；BNP主要是心脏心室肌在心室的容量负荷和压力负荷增加时合成和分泌[9]。到目前为止，哺乳动物体内共发现3种利钠肽受体（natriuretic peptide receptor，NPR）即NPR-A、NPR-B和NPR-C[10]。然而这三种利钠肽受体与相应的利钠肽亲和力却不一致。NPR-A既可与ANP亲合，又可与BNP亲合。

利钠肽可对抗RAAS，是与水钠重吸收保钠激素完全对立的活性物质，作用的主要靶点同样在肾远曲小管和集合管。ANP和BNP具有很强的排钠利尿作用，亦可抑制垂体后加压素及交感神经的保钠、水钠重吸收作用，维持血压，同时降低肺循环及周围循环的血管张力[11]。ANP和BNP通过排钠利尿及对心血管系统的直接作用，对心脏血流动力学产生影响，能够改善血流动力学效应[12]：降低右房平均压、肺毛细血管压及体循环阻力，增加心排出量。

2 逃避现象

正常状态下，即使摄入过量的水液，也不会引起水肿，机体会增加利尿激素分泌和抑制水钠重吸收激素分泌，从而维持人体正常水液代谢；健康人在应用外源性AVP后，有暂时性水液潴留，多次应用则基本无效，出现“AVP逃避”[13]；同样，无论外源还是内源醛固酮升高，早期均能使肾远曲小管对钠重吸收增加，尿钠减少，引起水钠潴留，但生理条件下会对这种改变做出反应，抑制远曲小管的水钠重吸收，出现“醛固酮逃避”（aldosterone escape，AE）[14]，从而恢复钠平衡和容量稳定，但排钾作用依然存在。然而国内外AE这一术语始终存在混用、滥用。我们关注AE已久，在国内率先进行了报道[15]，并厘清了基本概念。它与醛固酮逃逸（aldosterone breakthrough，AB）[16]是完全不同的概念。AB指采用ACEI类药物治疗慢性心衰、高血压等心血管疾病的过程中，血浆醛固酮在短期内下降，但长期治疗后，即使是高剂量ACEI，也不能抑制血浆醛固酮合成，是临床上不期望出现的病理现象。

两种激素的逃避现象机制并未阐明。目前已经证实，AVP逃避中血浆渗透压不再起作用，细胞外液增多，AVP的生物效应将失效[17]。远曲小管和集合管中AQP-2表达明显下调[18]，不再受AVP调控。究其原因，主要是V2R表达下调，AVP纵然升高，没有可以结合的受体，AQP-2无法发挥水重吸收作用[19]。醛固酮逃避中，MR、ENaC表达下调，活性降低，抑制水钠重吸收[16,20]，所以许多原发性醛固酮增多症患者并无明显水肿和高钠。“逃避”现象中利钠肽及其受体NPR-A表达上调，促进水钠排泄[16]。水钠重吸收激素的“逃避”现象维持了正常水钠代谢，保证机体在有害刺激下能够代偿，不出现水肿。从另一个角度讲，逃避现象实质是对水钠重吸收激素的抵抗作用。

3 心衰后水钠潴留的发生机制

心衰造成水钠潴留的病理十分复杂，涉及多种神经体液调节机制，至今尚未完全阐明，但心衰后AVP和醛固酮升高并起主导作用是水肿形成的关键。心衰发生后，神经体液调节严重紊乱，AVP和醛固酮均病理性升高[21,22]，但此时逃避现象却消失了，水钠潴留发生，出现水肿[20]。这当中许多现象令人困惑，至今无法解释。首先，心衰、低钠血症、肝硬化的患者有正常的肾脏，在血容量及细胞外液明显增加时，本应该排泄多余的水液，但这时肾脏却无法发挥作用。尤其当心衰患者被移植正常的心脏后，水钠潴留将不再发生。其次，有人曾认为心衰后有效循环血量减少，肾小球滤过率（GFR）降低，水液代谢出现障碍导致水肿[23]。然而大部分心衰患者肾功能是完好的，GFR下降一般在晚期心衰患者出现，但水钠潴留在患者心衰早期就已发生，此时GFR并无下降[14]。导致心衰水钠潴留的另一个重要病理机制是利尿激素的“抵抗”。心衰后ANP和BNP分泌均大量增加[24]，但其排钠、利尿作用却无法发挥，造成利尿激素的相对缺乏，成为心衰体液代谢中的又一矛盾[20]。巧合的是，这些激素均是通过调控远曲小管和集合管中的AQP-2和ENaC发挥作用，拥有共同的作用靶点[25-27]，远曲小管和集合管是水钠代谢的最后战场，是否水肿取决于双方对抗的结果。研究发现，心衰时肾脏AQP-2及其mRNA表达明显上调，表达的改变是选择性的，不伴有肾脏其他AQP表达的增加[28]，因此在“战场上双方指挥的实质就是AQP-2。

综上，水钠重吸收激素和利钠激素均最终作用于肾脏远曲小管和集合管的AQP-2和ENaC发挥水钠重吸收和排钠利尿作用，处于动态平衡；病理状态下，这种动态平衡被打破，水钠重吸收激素明显升高并处于主导，“逃避”无法发生，引起水钠潴留和病理性水肿（图2）。“保水”与利尿处于动态平衡、互相牵制，“逃避”机制是维持水钠代谢平衡的枢纽。

对于存在显著液体超负荷的心力衰竭患者，利尿剂比其他任何药物都能够更有效地排出体内多余水分并迅速缓解患者症状[29]，临床中有90%的心衰患者应用了利尿剂[30]，被多项指南誉为心衰治疗的基石[31,32]。然而大量应用利尿剂可能带来严重的电解质紊乱、肾功能恶化，甚至危及生命[33]；利尿剂应用不足则会让患者症状长期不能缓解，延长住院时间，增加住院概率[34]。此外，利尿剂不能降低患者病死率[32]，长期应用利尿剂会出现利尿剂抵抗，利尿作用减弱或消失，这在心衰患者中出现率高达1/3[35]。实质上任何利尿剂只是暂时改善患者的症状，且这些利尿剂都不是针对集合管，并未改善心衰后水钠重吸收激素“逃避”现象缺失的本质。目前一些治疗心衰水肿、肝性水肿的新药血管加压素V2受体拮抗剂已经上市。该类药物作用是抑制血管加压素与肾脏集合管V2受体结合，从而抑制集合管对水的重吸收，发挥利尿作用，同时不引起明显的电解质紊乱[36]，在许多国家已经被批准作为新型心衰药物。该类药物从本质上恢复了AVP逃避现象，可以改善大部分心衰患者的临床症状和体征，提高患者生活质量，降低肺毛细血管楔压，改善血流动力学[37,38]。然而这类药物针对的只是一个靶点，作用仍然有限，改善患者预后尚无优势[39]。我们期待未来有新的药物能够针对逃避现象中的多个靶点发挥作用，改善患者预后。

（本文图片见后插一）

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