卵巢颗粒细胞瘤25例临床及病理分析

邹云峰　傅云雀　苏雪锋　严树宏　杨春林

[摘要] 目的 探討卵巢颗粒细胞瘤的临床和病理学特征、生物学行为及治疗预后。 方法 通过组织学观察，结合免疫组织化学技术，对25例卵巢颗粒细胞瘤的临床病理资料进行回顾性分析。 结果 患者年龄32～77岁，表现为绝经后阴道流血16例，17例呈实性为主，少数区可见大小不一囊腔，仅1例肿瘤为单房囊性。病理组织学特点是瘤细胞呈小的多边形或椭圆形，细胞质稀少，淡红色，细胞核呈圆形或卵圆形，呈石榴子样，可见纵行核沟，呈咖啡豆样外观及14例部分区可见Call-Exner小体。免疫组化：α-inhibin表达阳性率为92.00%（23/25），CD99、CD56、Vimentin表达阳性率为100.00%（25/25），SMA阳性率为72.00%（18/25），CKPan 阳性率为44.00%（11/25），ER表达阳性率为48.00%（12/25），PR表达阳性率为60.00%（15/25）；Ki-67呈低表达；25例Syn、CGA、CK7、CEA均阴性。7例施根治术（包括切除子宫、双附件、大网膜、阑尾），16例患者全子宫及双侧附件切除，2例行单侧附件切除。术后辅助化疗7例，18例未化疗。23例随访6个月～12年，1例肿瘤破裂、部分区伴有支持细胞成份的73岁患者术后11个月因出现腹腔转移与腹水而死亡；1例因脑出血死亡；其余21例患者均存活；2例失访。 结论 卵巢颗粒细胞瘤较为少见，属于低度恶性的肿瘤，手术切除是主要治疗方法，临床分期、肿瘤是否破裂是影响患者预后的重要因素，术后应终身随访。

[关键词] 卵巢肿瘤；颗粒细胞瘤；免疫组织化学；鉴别

[中图分类号] R737.71 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）16-0127-05

[Abstract] Objective To explore the clinical and pathological features， biological behavior and prognosis of ovarian granulosa cell tumor（GCT）. Methods The clinical and pathological data of 25 cases of ovarian granulosa cell tumor were analyzed retrospectively by histological observation and immunohistochemical technique. Results The ages of the patients were 32-77 years old. Clinical Feature of 16 cases was postmenopausal vaginal bleeding， while that of another 17 cases was solid with different sizes of cystic cavity in few of them. There was only one case of single atrial cystic mass. As for histopathological characteristics， tumor cells were small polygonal or oval， cytoplasm sparse and light red. The nucleus were circular or oval and garnet-like with visible longitudinal nuclear grooves， looking like coffee beans. Call-Exner bodies could be seen in some parts of 14 cases. Immunohistochemistry： The positive expression rate ofα-inhibin was 92.00%（23/25）. The positive expression rates of CD99， CD56， Vimentin were 100.00% （25/25）. The positive expression rates of SMA， CKPan， ER and PR were 72.00%（18/25）， 44.00%（11/25）， 48.00%（12/25） and 60.00%（15/25）， respectively. The expression of Ki-67 was low. The expression of Syn， CGA， CK7 and CEA in 25 cases were negative. 7 cases were treated with radical resection （including resection of uterus， double attachments， omentum， appendix）. 16 patients were treated with total hysterectomy and bilateral adnexectomy. Two cases received unilateral adnexectomy. Postoperative adjuvant chemotherapy was performed in seven cases while 18 cases were not treated with chemotherapy. 23 cases were followed up for 6 months to 12 years. One 73-year old patient with tumor rupture and Sertoli cells in some areas died of abdominal metastasis and ascites 11 months after operation. One case died of cerebral hemorrhage， while the remaining 21 patients survived with two cases lost. Conclusion Ovarian granulosa cell tumor is relatively rare as a low-grade malignant tumor. Surgical resection is the main treatment. Clinical stage and tumor rupture are important factors that affect the prognosis of patients. Postoperative follow-up should be lifelong.

[Key words] Ovarian granulosa cell tumor；Granulosa cell tumor；Immunohistochemistry； Differential diagnosis

卵巢颗粒细胞瘤（granulosa cell tumor of the ovary，GCT），又名粒层细胞瘤，是一种少见的卵巢性索间质肿瘤，发病率约占卵巢肿瘤的1.5%～5.0%[1-3]，常伴有分泌性激素的功能，临床上出现以激素水平紊乱为特征的所谓功能性肿瘤，因为具有晚期复发和转移的特点，故视为低度恶性的肿瘤。本文收集我院近12年来诊治的25例GCT，通过分析该肿瘤的临床表现、组织学形态及免疫组织化学特点的观察，并复习相关文献，探讨GCT的临床病理特点、诊断及鉴别诊断、治疗及预后。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集本院2005年1月～2017年6月临床病理工作中确诊为GCT病例25例。患者年龄32～77岁，平均（55.56±12.08）岁，均已婚。症状表现为绝经后阴道流血16例；月经量增多或月经紊乱3例；腹痛、腹胀2例，其中肿瘤蒂扭转急腹诊1例；腹部肿块1例；健康体检发现3例。临床发生于左侧卵巢15例，右侧卵巢10例，体格检查触及患侧附件包块，B超或CT检查发现患侧卵巢大小不等肿块。本组患者均为Ⅰ期（按照2009 FIGO手术分期进行分期），Ⅰa期16例，Ⅰc期9例。

1.2 方法

组织标本经10%甲醛固定，大体检查，多块取材，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，光镜观察，同时进行免疫组化SP法标记，DAB显色。所用抗体抑制素α（α-inhibin）、CD99蛋白（CD99）、波形蛋白（Vimentin）、神经细胞黏附分子（CD56）、平滑肌肌动蛋白（SMA）、广谱型细胞角（CKPan）、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、肿瘤增殖基因抗体（Ki-67）、突触素（Syn）、嗜铬素（CGA）、细胞角蛋白7（CK7）、癌胚抗原（CEA）及二抗试剂盒均为福州迈新生物技术开发公司产品。

2 结果

2.1 病理特征

肉眼巨检：各病例肿瘤最大直径3.0～23.5 cm，平均（9.89±5.14）cm。肿物呈结节状，表面光滑略显分叶状，肿瘤切面呈黄色至黄褐色为主，囊实性或实性，17例呈实性为主，少数区可见大小不一囊腔，以较小的囊腔为主，囊内含血性或透明水样液；7例呈实性；5例体积较大的肿瘤局部可见出血，坏死灶、切面呈暗红色或红褐色（封三图5）；1例肿瘤为单房囊性。光镜观察：肿瘤细胞在纤维卵泡膜瘤样间质间相互聚集排列成弥漫、小梁状、小滤泡状或岛状等，以混合形式出现并以某一型占据主导地位：15例弥漫型为主（封三图6）、6例小梁型为主（封三图7）、3例小滤泡型为主（封三图8）、1例岛状型为主；2例部分区见黄素化，瘤细胞含丰富的嗜酸性或空泡状胞质，核变成圆形，并失去特征性的核沟（封三图9）；1例少数区可见支持细胞成份，呈腺管状（封三图10）；1例单房囊性囊内壁见衬以厚薄不一的颗粒细胞。颗粒细胞呈小的多边形或椭圆形，细胞质稀少，淡红色，细胞核呈圆形或卵圆形，呈石榴子样，可见纵行核沟，呈咖啡豆样外观，核分裂较少，23例为偶见核分裂像，小于1～2个/10HPF，2例约3个/10HPF（均少于5个/10HPF）。14例部分区可见Call-Exner小体。25例均为成年型颗粒细胞瘤。

25例术前子宫内膜诊刮及术后子宫病理检查结果：单纯性子宫内膜增生过长6例；子宫内膜息肉5例；子宫内膜复杂性非典型增生2例，其中1例局灶原位癌；呈增生反应7例及呈绝经期改变5例；同时合并有子宫肌瘤8例（1例同时合并上述子宫内膜复杂性非典型增生，2例合并单纯性子宫内膜增生过长）；同时合并子宫腺肌症4例（1例合并上述子宫内膜息肉）。

2.2免疫组织化学

本组23例α-inhibin阳性（封三图11），2例阴性，阳性率为92.00%（23/25）；25例CD99、Vimentin、CD56（封三图12）均阳性，阳性率为100.00%（25/25）；18例SMA阳性，7例SMA阴性，阳性率为72.00%（18/25）；11例CKPan阳性，14例CKPan阴性，阳性率为44.00%（11/25）；12例ER阳性，13例ER阴性，阳性率为48.00%（12/25）；15例PR陽性，10例PR阴性，阳性率为60.00%（15/25）；Ki-67呈低表达：23例小于5.00%，2例约为7.50%；25例Syn、CGA、CK7、CEA均阴性。

2.3治疗和随访

7例施根治术者（包括切除子宫、双附件、大网膜、阑尾），16例患者全子宫及双侧附件切除，2例行单侧附件切除。术后辅助化疗7例，疗程为4～6个，化疗方案采用PEB（顺铂、依托泊苷、博来霉素）或PVB（顺铂、长春新碱、博来霉素），18例未化疗。23例随访6个月至12年，1例肿瘤破裂、部分区伴有支持细胞成份、73岁者术后11个月因出现腹腔转移与腹水而死亡；1例死与脑出血；其余21例患者均存活；2例失访。

3 讨论

GCT是卵巢性索-间质肿瘤中的一类，2003年WHO乳腺及女性生殖器官肿瘤病理学和遗传学[2] 定义为单纯由卵巢颗粒细胞构成的肿瘤或颗粒细胞大于10%的肿瘤，背景常为纤维卵泡膜瘤样。GCT可能来自卵巢滤泡的颗粒细胞，但是其组织起源尚未证实。GCT可分为成年型颗粒细胞瘤（adult granulosa cell tumor，AGCT）和幼年型颗粒细胞瘤（juvenile granulosa cell tumor，JGCT）两种类型[2，3]。肿瘤发生的年龄跨度很大，从新生儿至绝经后妇女都可以发生。

3.1临床病理特征与分型

3.1.1 成年型颗粒细胞瘤 AGCT病因学尚不清楚，研究发现，育龄妇女及暴露于促排卵制剂的妇女患AGCT的危险性增加。典型的临床表现为老年妇女绝经后出血，较年轻女性呈月经过多、子宫不规则出血或闭经，大约10%的患者因肿瘤破裂或扭转致急腹症。AGCT可产生和分泌类固醇激素，大部分分泌为雌激素，雌激素水平中度或显著升高而导致临床常见症状为阴道不规则流血，本组16例表现为绝经后阴道不规则流血，占本组病例64.00%（16/25），另与雌激素水平升高可能有关的表现为：本组子宫内膜及子宫体病理检查结果单纯性子宫内膜增生过长6例；子宫内膜息肉5例；子宫内膜复杂性非典型增生2例，其中1例局灶原位癌；另同时合并有子宫肌瘤8例及子宫腺肌症4例。AGCT临床上较少见，常发生于成年女性，60%发生于绝经期后，AGCT多见于单侧，左右两侧发病率无明显差别，双侧少见。本组32～45岁3例；46～50岁7例；51岁以上15例，其中61岁及以上8例，51岁以上占60.00%（15/25）；本组25例中发生于左侧15例（60.00%），位于右侧10例（40.00%），无双侧患者；年龄、发病部位与文献报道基本一致。AGCT的体积大小差异较大，平均直径大约12.5～13.0 cm[2，3]，多为囊实性肿瘤，可为实性，极少数完全囊性。实性区域通常质软，黄色至黄褐色。囊肿通常含有血块。在大的肿瘤内常有出血。故在术中冰冻切片时，妇产科手术送检的卵巢标本若为一个实性肿瘤或者囊实性的肿瘤切面呈黄色伴出血，则高度提示为AGCT。本组大体检查基本与相关文献与报道接近。AGCT肿瘤细胞有多种生长方式，通常为混合方式。弥漫性结构最常见，肿瘤细胞成片生长。其他常见的生长方式包括条索状、小梁状、起伏的缎带状和巢状（岛状结构）、水绸型等。瘤细核比较特殊，常呈圆形、卵圆形，染色浅，往往有核沟，瘤细胞排列形式多样，常见的是含有特征性的颗粒细胞围绕小腔隙， 形成Call-Exner小体的微滤泡结构，腔隙含有嗜酸性分泌物，有时伴核碎屑，偶为透明变性物质。少数病例中偶见较大滤泡（大滤泡结构）。囊性AGCT的囊肿内被覆颗粒细胞，外围卵泡膜细胞。部分病例中肿瘤细胞可呈梭形，貌似富细胞性纤维瘤。本组均为混合生长，60.00%（15/25）以弥漫片状、小片状结构为主，24.00%（6/25）以小梁状结构为主，12.00%（3/25）以小滤泡结构为主，4.00%（1/25）以岛状结构为主；56.00%（14/25）局部可见Call-Exner小体，25例均可见多少不一的有核沟的肿瘤细胞。本组FIGO手术分期均为Ⅰ期，Ⅰa期16例，Ⅰc期9例，考虑一方面与AGCT为低度恶性肿瘤有关，另一方面可能与本地妇女和妇产科医生能够重视病症及时作子宫附件B超等相关检查、早期发现疾病有关。

3.1.2 幼年型颗粒细胞瘤 JGCT发生率占GCT的5%，绝大部分患者（97%）发生在30岁以下，始发症状为同性性早熟、乳晕色素沉着、乳腺发育，晚期复发少罕见。大体为囊实性，出血囊性变明显，肿瘤细胞弥漫分布居多或呈结节状，或含有中等大小、形状各异的滤泡结构，滤泡腔内含有嗜酸性或嗜碱性液体；Call-Exner小体缺如或罕见，细胞核淡染有异型性，核沟不明显，常出现黄明显的素化，形成含有粘液的不规则滤泡结构，纤维卵泡膜细胞常见[4-6]。本组检索本院12年内存档病理资料，未有JCCT病例，也说明JCCT罕见，占GCT的比例低。

3.2 免疫表型

相关文献[2，3]报道GCT的通常呈α-inhibin、CD99、vimentin、E-Ca、CD56、WT-1、Calretinin阳性；广谱 CK 和低分子量 CK（CK8 和 CK18）、SMA、desmin、S-100、ER、PR可能阳性，但 CK7、CEA和EMA、Syn、CGA阴性，Ki-67阳性低表达。本组α-inhibin阳性率为92.00%（23/25）；CD99、Vimentin、CD56阳性率为100.00%（25/25）；SMA阳性率为72.00%（18/25）、CKPan 阳性率为44.00%（11/25）、ER表达阳性率为48.00%（12/25），PR表达阳性率为60.00%（15/25）；Ki-67呈低表达：23例小于5%，2例约为7.50%；Syn、CGA、CK7、CEA均阴性。免疫组化结果与文献报道基本相似。文献报道α-inhibin，CD99和Vimentin在诊断GCT时非常有用，在诊断GCT时，必要时可以结合免疫组化结果，笔者体会联合检测多项免疫组化更有助于鉴别诊断。

3.3 鉴别诊断

GCT临床表现缺乏特异性，术前B超检查、CT、磁共振检查在诊断、决定手术方案及肿瘤是否可切除方面有一定的帮助[7-9]，确诊主要依据病理诊断。GCT尚需和以下疾病相鉴别：（1）卵巢小细胞癌或未分化癌：大体标本表现灰白色，质软而脆，出血、坏死明显，镜下细胞异型性明显，大小形状不同，明显深染，易见核分裂，常可見非典型核分裂像，常有卵巢外浸润；而典型的GCT核呈良性表现，常有核沟，核分裂像少，可见Call-Exner小体。（2）卵巢原发性子宫内膜样腺癌：可形成菊形团，与颗粒细胞瘤的Call-Exner小体小体相似，但前者常伴鳞状细胞分化，瘤细胞无核沟，细胞异型性明显，可与GCT鉴别。（3）恶性淋巴瘤：细胞弥漫排列应用免疫组化技术可以鉴别，恶性淋巴瘤CD3、CD20、LCA可以阳性，而GCT阴性来鉴别。（4）类癌：瘤细胞呈岛状或梁状排列时应注意鉴别，卵巢类癌常有非常清楚的细胞边界，瘤细胞核呈大小、形态较一致的圆形、核染色质粗、无核沟，免疫组化CGA、Syn阳性；GCT则CGA、Syn阴性。（5）卵巢Brenner瘤：该肿瘤由形态温和的移行细胞型细胞（类似于尿路上皮细胞）形成的卵圆形或不规则细胞巢组成，位于纤维瘤样间质内，细胞巢可出现中央腺腔，其内化生形成的黏液性细胞叠加在移行型细胞之上，中间有黏液或嗜酸性物质。移行细胞型细胞呈多面体至拉长形，细胞质淡染至透明。核是卵圆形，染色质细腻、可能有明显核仁，部分病例的细胞核有纵行核沟，但无Call-Exner小体，免疫组化Brenner 瘤表达 CK7、p63、uroplakin、但是不表达α-inhibin与GCT鉴别。（6）此外，AGCT与JGCT的鉴别参考上述两者的各自的临床病理特征；囊性GCT与卵巢滤泡囊肿的鉴别在于后者囊肿相对较小，囊壁内衬细胞层次相对少，细胞小，细胞排列有一定极性，前者的细胞层次多，排列紊乱并有上述GCT细胞的各项病理特征[10]。

3.4 治疗及预后

GCT治疗上现在首选采用手术治疗[3，11-13]，对于年轻有生育要求的Ⅰa期、子宫内膜活检无子宫内膜癌患者，则可考虑先行患侧附件切除术，术后随访，待生育后再行对侧附件和子宫切除术[13]；对无生育要求的Ⅰa期患者可行全子宫加双侧附件切除术；对Ⅰa期以上患者应行肿瘤细胞减灭术，包括全子宫、双侧附件、大网膜、腹主动脉与盆腔淋巴结及肉眼所见的转移瘤病变。对Ⅰ期无高危因素的患者，治疗以手术结合随访即可；对于有高危因素（术前肿瘤破裂、肿瘤直径大于10 cm、高核分裂相像或分化差）的Ⅰ期患者及Ⅰ期以上或复发患者，术后须辅以化疗或放疗[3，11]；术后化療是铂类单药或以铂类为基础的联合方案，一般包括PEB、CAP、PVB、BVP等；另外紫杉醇加铂类方案也已被应用。本组全部行手术治疗，7例施根治术者（包括切除子宫、双附件、大网膜、阑尾），16例患者全子宫及双侧附件切除，2例有生育要求者行单侧附件切除术；术后行辅助化疗7例，方案为PEB、PVB。另外，因为部分GCT的ER、PR阳性表达，所以抗雌激素治疗可能有效，对于晚期、复发、化疗耐药及进展的患者，可进行激素治疗；不同的激素药物，包括安宫黄体酮、甲地孕酮、他莫昔芬、芳香酶抑制药等被用于GCT患者治疗，激素治疗的效果尚需更多病例作进一步研究。对晚期或术后残留的患者，需要考虑行术后放疗，术后放疗的作用尚不确定[3，11，14]。

不管GCT表现为何种特殊的组织形态，所有的颗粒细胞瘤都被看作恶性的肿瘤[2，3]。10%～50%的患者有远期复发或转移可能。JGCT虽然表现为低分化和多样性，但是只有5%的JGCT为侵袭性，一般具有很高的治愈率。除了早期复发的高分期病例和进展迅速的病例，少数原发性GCT切除后5年之内肿瘤复发，但是比较常见的是直到更晚，10年后才复发，一些AGCT患者甚至在最初诊断的20～30年后复发[2，15，16]。当出现转移性疾病时，最常见的播散途径是腹腔播散。扩散主要发生在盆腔或下腹腔内。腹膜后淋巴结转移不常见。远处转移罕见，但是有转移到肺，脑，骨和肝的报道[3，17]。不同GCT病例表现出的一系列差别与患者的临床预后相关性很差，故判断GCT的预后有一定的困难，临床因素和肿瘤的病理学特征同样重要，最重要的预后因素是肿瘤的临床分期，预测预后不良的因素还包括：肿瘤诊断时患者年龄超过40岁，肿瘤体积较大（直径大于15 cm），双侧性，核分裂像多见（每个高倍视野5个或5个以上核分裂像），瘤细胞非典型性明显，治疗方式以及其他因素等[18-20]。但这些预测因素也不一定可靠。在成人型，若肿瘤破裂则预后不好[21]。本组失访2例，随访率92.00%，随访时间6个月至12年，1例肿瘤破裂、合并少量支持细胞肿瘤成分的73岁的患者，术后11个月左右就出现了腹腔播散、腹水而导致死亡，患者短期内转移与死亡可能与肿瘤破裂相关性较大，该肿瘤细胞生长较密集活跃，核分裂像也达约3个/10HPF，与其他学者研究相符，是否与合并支持细胞成分相关，有待积累更多病例作一步的分析与研究；另一患者因脑出血死亡，与其有高血压、心脑血管疾病史相关，与GCT无关；本组另所随访的21例均存活，显示总体手术及化疗治疗效果、预后良好。

总之，GCT是一种临床少见的卵巢肿瘤，一般认为是低度恶性的肿瘤，年轻患者、完全囊性病变者术中冰冻切片时尤其应注意鉴别诊断，防止冰冻过诊断及漏诊。GCT患者应作终身随访，定期检查内容包括妇科检查、B超和血清肿瘤标志物、雌激素、抑制素测定等，以期尽早发现复发病例，作再次肿瘤细胞减灭术等相应治疗。GCT绝大部分患者生存期超过诊断后5年以上。

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（收稿日期：2018-02-01）