基于国家药品不良反应监测系统数据库的双环醇片不良反应发生情况分析

北京协和药厂（102629）陈赛男 王晨 黄霁秋 罗金 王星

双环醇是我国自主研发的治疗肝脏炎症的化学新药，在基础与临床研究中被证实可以有效改善患者肝功能、减轻肝脏炎症、延缓肝纤维化进程，具有良好的保肝抗炎作用。目前已被纳入《酒精性肝病诊疗指南（2010年修订版）》[1]、《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）》[2]等。双环醇片说明书中提及其最常见的药物不良反应为头晕、腹胀、恶心、脱发和皮疹等。本研究通过对国家药品不良反应监测系统收集的2013年～2017年双环醇不良反应报告进行回顾性分析，旨在为临床医务人员更好地掌握该药的特性，更加合理规范地使用双环醇提供参考和依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 分析2013年1月1日～2017年12月31日，国家药品不良反应监测系统数据库中全国使用双环醇片的不良反应报告。本研究剔除重复及错误的不良反应报告后共纳入382例。其中男212例、女170例，年龄2～85岁，平均年龄为47.77岁。

1.2 药物不良反应报告的评价标准 世界卫生组织对药物不良反应的定义为药物在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能的过程中，在正常用法、用量下出现的任何有害的与用药目的无关的反应[3]。

根据世界卫生组织不良反应监测合作中心建议使用的KARCH[4]的评价方法对上报的药物不良反应进行因果再评价，对再评价后的“肯定”、“很可能”、及“可能”病例纳入分析，排除“可疑”、“不可能”的病例。按卫生部令第81号《药物不良发应报告和检测管理办法》[5]规定，严重药物不良反应是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：①导致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④导致显著的或永久的人体伤残或者器官功能的损伤；⑤导致住院或者住院时间延长；⑥导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况者。

1.3 统计学处理 本研究采用限定日剂量方法（defined daily dose, DDD）估算用药患者例数。双环醇片销量为北京协和药厂提供。将药物不良反应发生时间、累及系统及临床表现、药物不良反应处理及预后等信息导入Excel2007，进行统计分析。

2 结果

2.1 双环醇片的不良反应发生率 通过对2013年～2017年国家药品不良反应监测系统数据库中全国使用双环醇片出现的不良反应发生情况进行统计。可得知，随着双环醇用药人数近5年来稳步增长，双环醇不良反应发生率仍然稳定在万分之一左右（附表1）。期间伴有药品价格下降、不良反应判断标准趋严等因素共同存在。对照国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐的不良反应标准[6]，可判断双环醇不良反应发生率属于罕见或十分罕见。

2.2 药物不良反应累及的器官或系统及临床表现 双环醇片临床使用中出现的药物不良反应主要累及感官系统、消化系统和神经系统。主要临床表现为皮疹、胃不适、瘙痒、头痛头晕等，主要临床表现及构成比详见附表2。

2.3 药物不良反应发生的时间 根据上报中不良反应发生的具体过程描述，剔除关联性评价不准确、填写项目不全的报告后共纳入358例进行具体分析。药物不良反应发生在服药后0～8h最多，共计131例。而服药1d后出现不良反应为73例，2d后为47例，3d后为24例，4d后26为例，5d后为11例，6d以上为46例。可见药物不良反应主要发生于服药早期。

附表1 双环醇片近5年不良反应发生率

附表2 口服双环醇片药物不良反应临床表现及构成比

2.4 药物不良反应/严重不良反应的处理及预后 358例药物不良反应报告中，307例（85.7%）在停药后症状自行缓解。25例（7.0%）未停药的报告中，5例痊愈，16例好转，3例未好转，1例不详。26例（7.3%）停药情况不明的报告中，5例痊愈，13例好转，1例未好转，7例不详。无死亡病例。

在本次分析中，共出现14例严重不良反应，发生率为百万分之三点五，其中皮疹11例，血小板减少2例，粒细胞减少1例。出现皮疹的患者，全部给予抗过敏治疗后好转；出现血小板减少的患者，全部予以“地塞米松10mg”后好转；出现粒细胞减少的患者，停药2d后好转。

3 讨论

双环醇（bicyclol）是我国第一个拥有自主知识产权的国家一类抗肝炎新药。在临床上用于治疗慢性乙型、丙型病毒性肝炎，对肝纤维化、非酒精性脂肪肝都有很好的疗效[7]。双环醇能清除自由基，从而维持生物膜结构的完整性；对用ConA造成的小鼠肝细胞核DNA裂解及细胞凋亡有抑制作用；对人肝癌细胞株HcpG2有诱导凋亡的作用[8]。

综述双环醇有关安全性的文献显示，文献所报道的不良反应／事件均是在正常剂量下出现的不良反应／事件，无超剂量用药而发生的不良事件。不良反应／事件主要涉及皮肤、呼吸系统、消化系统。统计6项研究，1篇文献[9]未描述不良反应；4篇文献[10-13]未见不良反应；1篇文献[14]描述不良事件为双环醇组累计发生不良事件的病例数为5例，均为非特异性不良事件，包括呼吸道感染、皮疹、腹泻和睡眠障碍。所有不良反应均为非特异性，在治疗过程中不需停药或对症治疗，即可基本缓解[15]。真实世界研究提示双环醇片对血小板和肾功能均无影响[16][17]。

综上所述，双环醇不良反应发生率低，程度轻，在临床实际应用中安全性好。本研究属于回顾性病例分析研究，所有数据均来自国家不良反应监测系统，存在一定局限性，希望在今后的研究中加以完善。