以瑞芬太尼镇痛为基础镇静对ICU机械通气患者血糖波动的影响

潘佳佳 刘微丽 袁文杰 谭玖婷

（扬州大学附属医院 重症医学科，江苏 扬州 225000）

重症监护病房患者存在各种原因导致的疼痛，这其中包括机械通气给患者带来的疼痛不适，疼痛不适使患者处于强烈的应激状态，常伴有应激性高血糖，大量研究表明血糖的波动程度与患者的预后密切相关[1]。目前镇痛镇静成为重症监护病房（ICU）治疗重症患者的重要措施。2013年，美国重症医学会镇痛镇静指南提出“无镇痛、不镇静”[2]，所以对于允许实施镇静的重症患者镇痛药物的选择很重要，目前国内ICU常使用的镇痛药是芬太尼，但其有着加重肝脏负担及药物蓄积等不良反应[3]，瑞芬太尼作为新型短效斗型阿片受体激动剂,有镇痛效果强，起效快，不易蓄积的特点。本研究主要观察以瑞芬太尼为镇痛药物的镇静是否对患者血糖波动的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料：采用前瞻性随机对照研究，选择2015年8月至2017年7月在扬州大学附属医院ICU接受气管内插管机械通气超过24 h的患者。入选标准：①入住ICU的危重患者；②需要镇痛镇静治疗的患者；③接受气管插管超过72 h的患者。排除标准：存在谵妄、酒精戒断症状、精神系统疾病及颅内病变者；糖尿病患者；基础疾病不可逆或预计48 h内死亡患者，需要实施深镇静甚至肌松治疗的患者如支气管哮喘持续状态、严重ARDS、顽固性癫痫持续状态；听力障碍无法语言交流；使用过抗精神病药物或催眠药物、有酗酒史及神经外科术后者；存在精神状态改变的严重疾病，如感染中毒性休克、肝性脑病、肺性脑病等不能配合观察者；妊娠或哺乳期妇女；已知对研究用药过敏或有其他禁忌证者。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，且经本院医院伦理委员会批准，患者家属均签署《知情同意书》。

1.2 病例分组：将符合入选标准的65例患者采用数字随机方法分为芬太尼镇痛组和瑞芬太尼镇痛组。芬太尼组以芬太尼镇痛，在此基础上加用右美托咪定和丙泊酚镇静；瑞芬太尼组以瑞芬太尼镇痛，在此基础上加用右美托咪定和丙泊酚镇静。

1.3 具体用药方法

1.3.1 镇痛镇静方法：芬太尼组以0.5 μg/（kg·h）为起始剂量持续静脉泵入，必要时可给予负荷剂量0.5 μg/kg推注；瑞芬太尼镇痛组以0.05 μg/（kg·min）为起始剂量持续泵入，不给予负荷剂量，对疼痛的评估选择面部表情评分法（FPS），分值以2分为最终镇痛目标；开始阶段每间隔30 min对患者进行1次评估，如镇痛不能达标，芬太尼每次增加0.25 μg/（kg·h），瑞芬太尼每次增加0.025 μg/（kg·min），直至达到满意的镇痛目标。当芬太尼增加至1 μg/（kg·h），瑞芬太尼增加至0.1 μg/（kg·min）时，镇痛仍不能达标，不增加剂量；同时开始合并采用静脉持续泵入右美托咪啶，不给予负荷剂量，起始剂量0.7 μg/（kg·h），对镇静的评估选择Richmond躁动-镇静评分（RASS）评分法，分值以-2～1分为最终镇静目标，每间隔30 min评估，如瑞芬太尼及芬太尼达到最大剂量时RASS≥2分，合并使用丙泊酚镇静治疗，丙泊酚以10～70 mg/h，最大剂量可增至150 mg/h，如镇静过深，RASS≤-3分，每30min降低0.2 μg/（kg·h）。

表1 两组患者临床资料比较

表1 两组患者临床资料比较

注：性别及原发性疾病构成为χ2检验，其他为t检验

组别 年龄(岁) 体质量(kg) 女性(例) APACHEII评分(分) 原发性疾病(例)肺功能不全 心功能不全 肝功能不全 肾功能不全 其他芬太尼 48.8±13.7 63.0±10.1 16 21.0±6.4 11 7 3 4 10瑞芬太尼 49.3±14.0 62.7±9.7 14 22.2±5.9 9 8 2 3 8 P值 0.845 0.726 0.96 0.307 0.752 0.593 0.471 0.502 0.681

表2 两组血糖波动相关指标比较

表2 两组血糖波动相关指标比较

注：与瑞芬太尼组比较，*表示P＜0.05，均采用t检验

组别 GluSD(mmol/L) GLI MAG[mmol/(L·h)]GluSD1 d GluSD3 d GLI1 d GLI3 d MAG1 d MAG3 d芬太尼组 2.83±1.51 2.45±1.12* 16.53±6.12 11.40±4.09* 0.82±0.49 0.65±0.38*瑞芬太尼组 2.61±1.33 1.87±0.94 15.57±5.30 10.05±3.39 0.73±0.44 0.42±0.27 P值 0.072 0.042 0.058 0.043 0.061 0.039

表3 两组患者镇静药物用量、机械通气时间、ICU住院时间、ICU 住院费用、VAP发生率、28 d存活率比较

表3 两组患者镇静药物用量、机械通气时间、ICU住院时间、ICU 住院费用、VAP发生率、28 d存活率比较

注：与瑞芬太尼组比较，*表示P＜0.05，VAP发生率、28天存活率采用χ2检验，其他均采用t检验

组别 右美托咪定(mg) 丙泊酚剂量(mg) 机械通气时间(h) ICU住院时间(d) ICU住院费用(万元) VAP 28天存活芬太尼组 3.84±0.66 5231±2967* 181.67±102.20* 9.02±4.62* 4.88±2.23 7* 28瑞芬太尼组 3.65±0.42 4234±2442 149.36±96.60 7.74±4.36 4.72±2.20 3 25 P值 0.716 0.040 0.034 0.041 0.732 0.041 0.319

1.3.2 血糖控制方法：根据2014年美国糖尿病协会（ADA）重症患者血糖控制指南，将血糖目标控制为7.8～10 mmol/L，所有入选患者入院后每4 h监测手指血糖，当血糖＞10.0 mmol/L时，开始配置静脉泵注胰岛素，起始速率为0.1 U/（kg·h），且监测频率提高至每2 h监测1次，根据血糖水平调整胰岛素泵入速度，当血糖下降至7.8 mmol/L时频率调整为每4 h监测血糖手指血糖。

1.4 观察指标：分别记录观察各组的年龄、性别、体质量及急性生理功能和慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ），计算血糖标准差X表示每个血糖值，表示血糖的均值），血糖不稳定指数（ΔX示邻近2次血糖差值，Δh表示邻近2次血糖测量时间间隔，d表示血糖测量总天数），平均绝对血糖改变值（ΔX示邻近两次血糖差值，h表示血糖监测的时间），此研究中d=1和3；同时统计机械通气时间、住ICU时间、住ICU费用及丙泊酚用量，并记录发生的呼吸机相关肺炎（VAP）比例以及28 d存活比例，呼吸机相关肺炎：机械通气48 h后至拔管后48 h内新出现的肺炎。

1.5 评估方法：镇痛评估采用FPS评分；镇静评分采用RASS评分。

1.6 统计学方法：全部数据采用SPSSl6.0统计软件对所记录的数据进行分析处理，计量资料以均数±标准差表示采用t检验，率的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床资料比较：65例机械通气患者分为芬太尼组35例和瑞芬太尼组30例，结果表明两组患者的年龄、性别、体质量、APACHEII评分、原发性疾病相比无统计学差异（P均＞0.05）。见表1。

2.2 两组血糖波动相关指标比较：结果表明瑞芬太尼组GluSD 1 d、GLI 1 d、MAG 1 d与芬太尼组无显著差异（P均＞0.05），而GluSD 3 d、GLI 3 d、MAG 3 d明显小于芬太尼组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表2。

2.3 两组镇静药物用量、机械通气时间、ICU住院时间、ICU住院费用、VAP发生率、28 d存活率比较：结果表明瑞芬太尼组住ICU费用、械通气时间、住ICU时间、右美托咪定用量无统计学差异（P＞0.05）；瑞芬太尼组丙泊酚用量、VAP比例明显少于芬太尼组（P＜0.05），28 d存活率两组无统计学差异（P＞0.05）。见表3。

3 讨 论

在ICU里，应用机械通气治疗是一把双刃剑，在缓解患者由于各种原因造成的呼吸衰竭的同时，也给患者带来严重的疼痛、焦虑和烦躁等不良心理反应，而这些不良反应可以诱发或加重机体的应激反应[5]，加重了机体的炎性反应和器官功能损伤。当机体发生应激反应时，神经内分泌系统会发生一系列变化，主要表现为下丘脑—垂体—肾上腺轴兴奋，一方面导致降糖激素即胰岛素分泌减少，促进了肝糖原分解和糖异生；而升糖激素包括胰高血糖素、皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素等物质分泌增多，同时外周组织对胰岛素的反应性变差，出现了胰岛素抵抗。另一方面机体疼痛应激时，机体发生炎性反应，其中的脂质细胞调节因子促进垂体激素的释放，再次引起上述激素分泌的变化，最终引起血糖升高[6]。既往研究提示即使血糖控制水平相同的患者中，预后存在较大的差异，深入分析提出血糖波动可能是影响重症患者预后的重要因素，血糖波动对重症患者不良预后有预测价值[7]，ICU机械通气患者经常承受着医护人员因治疗需要对其实施的各种侵入性操作，例如吸痰、动静脉穿刺、留置各种引流管等，这些操作会引起患者的疼痛应激，从而引起血糖波动，故我们由此设想，进行充分的镇痛的基础上进行这些操作，可以减少操作引起的血糖波动，改善重症患者的预后。在这一过程中，镇痛药物的选择尤为重要。瑞芬太尼作为新型短效型阿片受体激动剂，已广泛应用于手术麻醉中，并且作用及安全性受到肯定[8]，本研究通过比较芬太尼组与瑞芬太尼组两组血糖波动指数，得出的结果显示瑞芬太尼组在疾病早期24 h GluSD、GLI、MAG 较芬太尼组下降，但无统计学意义，而72 h GluSD、GLI、MAG明显低于芬太尼组，分析原因在疾病早期，除疼痛外其他应激因素例如缺氧、休克、感染等亦存在，经过治疗上述因素得到缓解甚至消失后，患者疼痛在机体应激反应中起主导作用，而此时瑞芬太尼组的血糖波动相关指标明显低于芬太尼组，说明瑞芬太尼可以抑制疼痛引起的应激反应，缓解由此引起的血糖波动，该结果与瑞芬太尼镇痛起效快且效果强于芬太尼相符合。

感染与血糖升高互为因果，本研究中的得出瑞芬太尼组镇静剂丙泊酚用量明显少于芬太尼组，镇静剂的用量增加会导致会增加机械辅助通气和ICU住院时间，发生肺部感染等相关并发症[9]。这与刘坤彬[10]等的研究结果相似，由于瑞芬太尼价格较芬太尼昂贵，限制其在ICU的应用，本研究显示瑞芬太尼较芬太尼缩短机械通气时间、ICU住院时间，但没有统计学意义，如样本量进一步增加，有可能有统计学意义。本研究结果同时提示相应ICU住院费用亦没有明显增加，可见瑞芬太尼并不额外增加患者的经济负担，分析原因可能因芬太尼组合并应用丙泊酚量增加使患者气道保护反射减弱，从而增加呼吸机相关肺炎的发生，导致拔除气管插管延迟，从而延长ICU住院时间和总住院时间，所以瑞芬太尼镇痛可以减少镇静药物的使用，减少ICU的住院时间，但治疗费用并没有因其价格昂贵而增加。

综上所述，瑞芬太尼镇痛可以减少机械通气患者血糖的波动，可能改善重症患者的预后，本研究结果提示瑞芬太尼组28天存活率高于芬太尼组，但没有统计学意义，考虑可能与研究样本量小有关，瑞芬太尼镇痛对重症患者的转归尚需大样本量的前瞻性研究来进一步验证。