腹主动脉球囊封堵治疗凶险性前置胎盘伴植入的Meta分析

郑明俭，顾建平，徐文健，施万印，鲁景元△

凶险性前置胎盘（PPP）是指既往有剖宫产史的患者再次妊娠为前置胎盘，约有50%的概率伴有不同程度的胎盘植入［1］。PPP伴植入的发病率随着剖宫产率的增加而逐年增高［2-3］。切口瘢痕处的蜕膜部分或完全缺失是导致胎盘绒毛向子宫肌层侵入的主要原因［4］。依据胎盘侵入子宫肌层的程度，将其分为以下类型：胎盘粘连（PA），绒毛黏附在子宫肌层上；胎盘植入（PI），绒毛侵入子宫肌层；穿透性胎盘植入（PP），绒毛穿透全部子宫肌层［5］。PPP伴植入可导致剖宫产术中大量出血，发生失血性休克、肾损伤、子宫切除、弥漫性血管内凝血甚至死亡［6-7］，严重威胁孕产妇的健康和生命安全，同时也是围生儿死亡的重要原因［8］。

处理PPP最初的做法是原位保留胎盘，直接切除子宫，之后又有学者将宫腔填塞、子宫动脉/髂内动脉结扎或栓塞技术应用于PPP伴植入的治疗中［9］。但上述方案都是在大出血发生后的补救性措施，治疗效果并不能完全令人满意。近年来，随着介入医学在妇产科领域的发展，最初用于减少盆腔出血的腹主动脉球囊封堵技术［10-11］应用于PPP伴植入的治疗，并获得初步认可［12-15］。但也有研究认为，该技术有较高的血栓形成风险，需谨慎应用［16］。此外，在已有的各项研究中，对相同指标的评价结论往往并不一致。目前针对该技术在PPP伴植入中的临床应用还缺乏大样本、多中心研究提供强有力的循证医学证据支撑。因此本文旨在通过Meta分析的方法评价该技术在此领域的治疗价值。

1 资料与方法

1.1 文献纳入/排除标准 纳入标准：（1）病史、影像学检查符合PPP诊断。（2）超声和（或）MRI提示胎盘植入。（3）术中发现或术后病理证实胎盘植入。（4）腹主动脉球囊封堵与直接剖宫产的回顾性队列研究。（5）文献语言限定为英文。（6）纳入研究患者人种不限。排除标准：（1）重复发表及重复检索文献。（2）综述类文献、个案报道。（3）无法获取全文的文献。（4）重要数据描述不完整，且联系作者无答复。（4）研究设计不科学、统计学方法选择不正确等。

1.2 文献检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、EMbase数据库获取文献，检索时间均为数据库建库至2018年3月。检索词包括：（1）pernicious placenta previa/dangerous placenta previa/placenta previa centralis/placenta previa。（2）placenta accrete/placenta increta/placenta implantation。（3）abdominal aorta/abdominal aorta balloon occlusion/abdominal aorta compliance balloon occlusion/temporary balloon occlusion/abdominal aorta occlusion/perioperative temporary balloon occlusion of the distal abdominal aorta/prophylactic abdominal aorta balloon occlusion。（4）balloon/balloon catheter/fogarty catheter等。同时人工补充检索纳入文献的参考文献。

1.3 资料提取和质量评价 由2名评价员独立进行资料提取，产生分歧时咨询专家或与第3位评价员讨论解决。提取纳入研究患者一般情况资料和结局指标数据，结局指标数据选择术中出血量、子宫切除率、红细胞输注量及术后住院时间。纳入文献均为回顾性研究，故选用纽卡斯尔－渥太华量表（NOS）进行质量评价［17］。该量表包括研究人群选择、组间可比性以及结果测量等方面，满分9分。

1.4 统计学方法 选用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。通过Q检验和I2评价研究间异质性。若P＞0.1、I2≤50%，认为无明显异质性，采用固定效应模型进行分析；而P≤0.1、I2＞50%时，则异质性明显，采用随机效应模型进行分析。计数资料以优势比（OR）作为效应尺度的指标，连续变量选用加权均数差（WMD）表示分析结果，各效应量均以95%置信区间（CI）表示；采用漏斗图判断发表偏倚。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 纳入研究一般情况 计算机累计检出相关文献127篇。人工分析标题和摘要后剔除重复及不符合纳入标准的文献92篇。阅读剩余文献全文，进一步筛选获取初步符合标准的文献共7篇［18-24］。其中有2篇［20,24］为来自同一中心的研究，且数据采集时间有重叠，不宜同时纳入，将样本含量较少的1篇［24］予以剔除。所纳入6项研究共有515例受试者，其中球囊组342例，对照组173例。文献筛选流程见图1，纳入研究的一般情况及NOS评分见表1。

Fig.1 Flow chart of the trial selection process图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究偏倚风险评价 根据NOS量表评分结果，纳入研究基线可比性满意，偏倚不明显。所纳入6项研究总体质量较高。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 术中出血量 纳入的6项研究［18-23］均对比分析了术中出血量指标。各试验间异质性检验（I2=99%，P＜0.001）提示异质性明显，随机效应模型Meta分析示：球囊组术中出血量与对照组相比差异有统计学意义（SMD=-3.11，95%CI：-5.53～-0.70，P=0.01），见图2。由于其中2项研究［22-23］可信区间与其他研究无重叠，可能对研究结果引入偏倚，剔除该2项研究后，异质性消失（I2=0，P=0.99），固定效应模型Meta分析结果示：球囊组术中出血量明显少于对照组，差异有统计学意义（SMD=-0.51，95%CI：-0.80～-0.23，P=0.000 4），见图3。

2.3.2 子宫切除率 全部6项研究对比分析了球囊组与对照组子宫切除率指标。异质性检验（I2=38%，P=0.16），采用固定效应模型分析示：球囊组子宫切除率低于对照组，差异有统计学意义（OR=0.40，95%CI：0.21～0.74，P=0.003），见图4。

2.3.3 红细胞输注量 6项研究中的4项［19-21,23］明确对比分析了球囊组与对照组红细胞输注量。剩余2项［18,22］研究分析了2组“输血量”指标，但文中并未具体指出是输注哪一类血液制品，或是指输注全部血液制品总量，且联系原文作者未获答复，故未将此2项研究纳入红细胞输注量这一指标的Meta分析。纳入的4项研究间异质性检验（I2=94%，P＜0.001）示异质性明显，随机效应模型Meta分析结果示：球囊组红细胞输注量与对照组相比差异有统计学意义（SMD=-1.73，95%CI：-3.17～-0.29，P=0.02），见图5。其中Panici等［23］的研究可信区间与其他3项研究无重叠，将该项研究剔除后异质性明显降低（I2=38%，P=0.20），固定效应模型Meta分析结果示：球囊组红细胞输注量与对照组对比，差异无统计学意义（SMD=-0.23，95%CI：-0.54～0.07，P=0.13），见图6。

Tab.1 General characteristics of included studies and the NOS scores表1 纳入研究的一般情况以及NOS评分结果

Fig.2 Random effect model Meta-analysis of intraoperative blood loss图2 术中出血量的随机效应模型Meta分析结果

Fig.3 Fixed effect model Meta-analysis of intraoperative blood loss图3 术中出血量的固定效应模型Meta分析结果

Fig.4 Meta-analysis of hysterectomy rates图4 子宫切除率的Meta分析结果

2.3.4 术后住院时间 6项被纳入的研究中有5项［18-19,21-23］对术后住院时间进行了统计分析。对此5项试验进行异质性检验（I2=96%，P＜0.001），显示出明显异质性，随机效应模型Meta分析结果示：球囊组术后住院时间与对照组相比差异无统计学意义（SMD=-1.46，95%CI：-2.93～0.02，P=0.05），见图7。剔除可信区间与其他3项研究无重叠的2项研究［22-23］后，异质性降低（I2=49%，P=0.14），固定效应模型Meta分析结果示：球囊组术后住院时间与对照组对比，差异无统计学意义（SMD=-0.23，95%CI：-0.12～0.58，P=0.20），见图8。

Fig.5 Random effect model Meta-analysis of packed red blood cells图5 红细胞输注量的随机效应模型Meta分析结果

Fig.6 Fixed effect model Meta-analysis of packed red blood cells图6 红细胞输注量的固定效应模型Meta分析结果

Fig.7 Random effect model Meta-analysis of the length of postoperative hospitalization图7 术后住院时间的随机效应模型Meta分析结果

Fig.8 Fixed effect model Meta-analysis of the length of postoperative hospitalization图8 术后住院时间的固定效应模型Meta分析结果

2.4 不良事件 Sun等［18］报道，1例球囊组患者术后3 d发生右侧髂内动脉血栓形成，抗凝治疗10 d后出院，对照组1例发生失血性休克和弥漫性血管内凝血（DIC）；Wang等［19］报道，33例对照组患者中发生11例出血性休克，1例心脏骤停，4例羊水栓塞，1例新生儿死亡（严重畸形），球囊组无不良事件报道；Xie等［20］报道，41例对照组患者中有4例发生手术相关并发症，而30例球囊组患者中有4例发生手术相关并发症，1例发生导管相关并发症（右股动脉前壁血肿）；在Cui等［21］的报道中，31例对照组患者有2例膀胱损伤，1例发生DIC，1例发热，39例球囊组患者有2例膀胱损伤，DIC和发热患者各1例；Wu等［22］报道230例球囊组患者中有2例发生下肢深静脉血栓形成，保守治疗后均恢复良好；Panici等［23］报道对照组3例患者出现术后凝血功能障碍。

2.5 敏感性及亚组分析 剖宫产术中出血量指标在剔除2项偏倚较大的研究后异质性消失，剔除前后合并效应量未发生重大改变。术后住院时间指标在剔除2项偏倚较大的研究后异质性显著降低，剔除前后分析所得结论一致。在子宫切除率的Meta分析中未发现明显偏倚的研究，采用逐一剔除单个研究的方法，对剩余研究重新进行Meta分析，结果显示合并效应量未发生明显变化。上述说明本研究中以上三项指标敏感性低，结果稳健；而红细胞输注量在剔除1项偏倚较大研究后，虽然异质性得到很好控制，但分析结论却发生逆转，说明此项指标较为敏感，分析结果稳健性较低；由于纳入研究较少，故未进行亚组分析。

2.6 发表偏倚 以子宫切除率这一主要指标为代表进行漏斗图分析，以此反映纳入研究的发表偏倚。其结果显示：代表6项研究的散点基本呈漏斗状，对称分布于有效线两侧，且都落在95%线性范围内，说明所纳入研究的发表偏倚不明显。漏斗图具体分布情况见图9。

Fig.9 Funnel plot of hysterectomy rate图9 子宫切除率的漏斗图

3 讨论

腹主动脉球囊封堵用于PPP的治疗在国内外均有报道，但由于缺乏大样本、多中心的研究数据，故对其有效性及安全性尚未形成一致性共识。本文分析结果显示，球囊组术中出血量低于对照组（P随机=0.01，P固定=0.000 4）；球囊组子宫切除率低于对照组（P固定=0.003）；球囊组红细胞输注量合并低于对照组（P固定=0.02）；球囊组术后住院时间与对照组间差异无统计学意义（P随机=0.05，P固定=0.20），且所纳入文献并未见严重不良事件的报道。以上数据总体评估后认为，腹主动脉球囊封堵对PPP患者的转归及预后起到了积极作用，有一定的临床推广价值。

对于术中出血量这一主要结局指标，各分项研究和Meta分析结果都显示腹主动脉球囊封堵可有效减少PPP伴植入患者术中出血量的结论；子宫切除率虽然有4项（4/6）研究认为无改善，但合并效应量分析表明腹主动脉球囊封堵可减少PPP伴植入患者的子宫切除率，可能与各分项研究样本量较小有关；认为红细胞输注量在2组间有差异或无差异的各2篇，且随机和固定效应模型Meta分析结论相反，有待将来数据扩充后进一步分析；分项研究中的多数（3/5）以及Meta分析结果都认为2组术后住院时间无明显差别，考虑原因可能为不同中心出院标准，病房周转要求以及严重患者分布情况等存在明显差异，数据在各研究间可比性不高。今后，随着对PPP伴植入认识的不断加深和对球囊应用技术的逐渐成熟，期待出现更多高质量研究，提供充分而准确的数据，有效控制各种偏倚，为腹主动脉球囊封堵治疗PPP伴植入提供更有说服力的循证医学证据，更好地指导临床工作。

本项研究存在一定的局限性：（1）纳入文献均为回顾性研究，证据质量低于随机对照研究。（2）仅纳入英文发表的文献，可能存在语言偏倚。（3）由于手术流程有明显区别，对术者和患者均无法实施盲法。（4）不同中心、不同术者所使用的球囊等介入器械及操作技能水平存在差异。（5）PPP伴植入的结局除了与治疗方法相关，还与胎盘植入程度有密切关系，虽然所纳入的各项研究都各自对球囊组与对照组的胎盘植入程度进行了对比，且2组间差异均无统计学意义，但由于每项研究的胎盘植入程度评价标准不统一，无法进行不同研究间植入程度的基线比较，导致胎盘植入严重的病例在各项研究之间分布可能不完全均衡，从而给研究带来偏倚。