非布司他治疗慢性肾脏病伴高尿酸血症患者疗效及对肾功能影响的Meta分析

龚书豪，卢婉君，欧阳柳荣，王缨

近年来有研究指出高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）不但是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的常见并发症，而且是CKD进展的独立危险因素，因此治疗HUA对控制CKD患者的疾病进展有重要意义［1］。然而CKD患者特别是中晚期CKD患者的降尿酸药物的选择却困扰着肾脏病医师，因为促尿酸排泄药物疗效甚微并且可能加重肾损害，而临床上常用的抑制尿酸合成药物别嘌呤醇不良反应常见，且其代谢产物具有肾毒性［2］。非布司他是一种新型非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，可以抑制尿酸合成且不良反应较少［3］。然而非布司他治疗CKD伴HUA患者的疗效及对肾功能影响尚不明确。近年来国内外已有多项非布司他治疗CKD伴HUA患者的研究。但由于各研究在研究对象的样本量、检验方法以及数据处理等方面不尽相同，所得出的结论也有所差异。对于评价非布司他治疗CKD伴HUA患者的疗效及对肾功能的影响，单个研究的价值有限。本文通过选取与此相关的国内外随机对照试验（RCT）进行Meta分析，为评价非布司他治疗CKD伴HUA患者的疗效及对肾功能的影响提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索Pubmed、The Cochrance Central Rigster of Controlled Trials、OVID、Embase数据库及中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库（WanFang Data）、中国科技期刊数据库（VIP）。检索建库至2018年4月有关非布司他治疗CKD伴HUA患者的RCT研究，语种限定为中英文。以主题词结合关键词的方法进行检索。中文检索词包括：肾功能不全，慢性；高尿酸血症；非布司他。英文检索词包括：Renal insufficiency，chronic；Hyperuricemia；Febuxostat。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）门诊或者住院诊断为CKD伴HUA的患者。其中CKD的诊断需符合2012年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）指南中有关于CKD的诊断标准［4］。（2）干预措施：试验组的降尿酸治疗需为非布司他单药治疗。（3）RCT研究。（4）结局指标可以用Meta分析的方法进行合并。排除标准：（1）各研究纳入时患者无肝功能异常、急性肾损伤、恶性肿瘤及血液系统疾病。（2）非RCT。

1.3 文献筛选及质量评价 由2位研究者（龚书豪、卢婉君）依据改良的Jadad量表独立进行质量评价后交叉核对，意见不一时由第3方（王缨）协助解决。

1.4 数据提取 由2位研究者（龚书豪、卢婉君）独立提取数据，意见不一时由第3方（王缨）协助解决。提取的数据内容包括：（1）纳入的RCT研究的基本信息，如标题、作者、发表年限及期刊等。（2）研究设计和质量评价的关键要素。（3）研究方法及采用的干预措施。（4）研究结局指标。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3进行统计学分析，各临床试验异质性采用χ2检验。本研究计量资料以均数差（MD）为效应量，计数资料以比值比（OR）为效应量。效应量均以95%置信区间（CI）表示。检验结果为I2＜50%，P＞0.1，可认为各个同类研究具有同质性，采用固定效应模型计算其总结果；I2≥50%，P＜0.1，可认为各个同类研究具有异质性，采用随机效应模型计算其总结果。Meta分析的结果用森林图来表示。采用倒漏斗图进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果 依据检索词，通过仔细阅读文献题目及摘要，必要时阅读全文，按照纳入及排除标准进行筛选，共纳入12篇［5-16］中英文文献进行Meta分析研究。文献筛选图见图1。

Fig.1 Flow chart of literature retrieval图1 文献筛选图

2.2 文献质量评价 依据改良的Jadad量表对纳入的12篇研究进行质量评价，最后依据3位研究者的评价结果，高质量文献共9篇，低质量文献3篇。依据改良的Jadad量表（1～3分视为低质量文献，4～7分视为高质量文献）制定的质量评价表，见表1。纳入的12篇文献的基本特征，见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 对血尿酸水平（SUA，μmol/L）的Meta分析结果 纳入的12项研究均报道了SUA，其中1项研究由于SUA无具体数值，故排除了该研究。最后纳入11项研究中治疗后SUA的结果进行Meta分析。异质性结果示：I2=33%，P=0.13，采用固定效应模型。Meta分析结果示：MD=-61.28，95%CI：-67.68～-54.88，P＜0.001，差异有统计学意义，见图2，可认为非布司他对血尿酸的治疗效果优于对照组。

Tab.1 The table of quality assessment on included studies表1 文献质量评价表

Tab.2 The basic characteristics of included studies表2 纳入的各项研究的基本特征

2.3.2 对血肌酐（Scr，μmol/L）的Meta分析结果 纳入的12项研究中7篇报道了Scr。异质性结果示：I2=1%，P=0.41，采用固定效应模型。Meta分析结果示：MD=-31.51，95%CI：-36.25～-26.76，P＜ 0.001，差异有统计学意义，见图3，可认为非布司他对Scr的影响优于对照组。

2.3.3 对血尿素氮（BUN，mmol/L）的Meta分析结果 纳入的12项研究中5篇报道了BUN。异质性结果示：I2=0，P=0.65，采用固定效应模型。Meta分析结果示：MD=-2.14，95%CI：-2.87～-1.41，P＜0.001，差异具有统计学意义，见图4，可认为非布司他对BUN的影响优于对照组。

2.3.4 对估算肾小球滤过率（eGFR）的Meta分析结果 纳入的12项研究中6篇报道了eGFR。异质性结果示：I2=23%，P=0.26，采用固定效应模型。Meta分析结果示：MD=4.13，95%CI：1.67～6.58，P=0.001，差异有统计学意义，见图5，可认为非布司他对eGFR的影响优于其他对照组。

2.3.5 不良反应 有3篇研究报道了治疗过程中患者出现了皮疹。异质性结果示：I2=0，P=0.52，采用固定效应模型。Meta分析结果示：OR=0.55，95%CI：0.15～1.92，P=0.35，差异无统计学意义，见图6，可认为非布司他治疗过程中皮疹发生率并未高于对照组。另外，个别研究分别指出了非布司他治疗过程中个别患者出现了恶心、大便次数增多、肝功能轻微异常，但由于仅个别研究报道且予以对症支持治疗后不良反应均消失，故本研究并未对其他不良反应进行Meta分析。

2.3.6 发表偏倚 以SUA、Scr、BUN、eGFR、皮疹发生率为指标进行漏斗图绘制。各漏斗图显示为轻度不对称分布，提示可能有轻度的发表偏倚可能，见图7。

Fig.2 Forest map of SUA after treatment图2 治疗后SUA的森林图

Fig.3 Forest map of Scr after treatment图3 治疗后Scr的森林图

Fig.4 Forest map of BUN after treatment图4 治疗后BUN的森林图

Fig.5 Forest map of eGFR after treatment图5 治疗后eGFR的森林图

Fig.6 Forest map of adverse reactions图6 不良反应的森林图

图7 发表偏倚漏斗图Fig.7 The funnel plot of publication bias

3 讨论

HUA是CKD的常见并发症之一，也是CKD进展的独立危险因素，HUA还可通过引发代谢紊乱、促使心血管疾病发生发展等其他因素影响CKD患者预后［17］。然而，在我国CKD合并HUA的情况并未得到临床医生的足够重视，除外本身的认识不足，更多的是担心传统降尿酸药物的治疗效果及其不良反应。而随着非布司他2013年于我国上市，这一情况有所改观，但该药在肾病领域的应用经验、疗效、安全性缺乏系统的研究报道。

有研究发现，尿酸可通过形成尿酸盐晶体在肾脏沉积并造成肾损伤，也可通过介导氧化应激、活化肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、促进血管平滑肌增殖、抑制一氧化氮合成、刺激炎症反应等机制介导肾损害，促进CKD的发生发展［18］。非布司他可通过抑制尿酸生成而延缓CKD伴HUA患者肾功能恶化。而非布司他可能有降尿酸以外的其他的肾脏保护作用。有研究将5/6肾切除的肾病大鼠模型分为伴HUA组和不伴HUA组，予以非布司他干预，结果发现，与非干预组相比，非布司他不仅可以改善HUA组的肾功能及尿蛋白，而且在非HUA组也观察到了上述现象，其机制可能是非布司他阻止入球小动脉壁肥厚、预防健存肾单位球内压升高从而起到保护肾功能及降低尿蛋白的作用；该研究还指出，非布司他具有较强的阻止肾间质纤维化的作用［19］。

目前非布司他用于CKD伴HUA患者的治疗推荐剂量为40～120 mg/d，多用于肾功能轻度异常或者正常的患者，但近年来也有较多研究指出非布司他可用于治疗CKD中肾功能明显损害伴HUA的患者。关于非布司他治疗CKD伴HUA患者疗效及对肾功能影响的Meta分析鲜见，本研究运用Meta分析方法在严格纳入RCT研究的基础上对非布司他治疗CKD伴HUA患者疗效及对肾功能影响进行评价。本Meta分析通过对SUA、Scr、BUN、eGFR、不良反应发生率分别进行分析，发现非布司他治疗CKD伴HUA患者疗效及对肾功能影响是优于其他对照组的，故非布司他治疗CKD伴HUA患者具有一定积极意义。

值得指出的是，本研究在分析的各指标中Meta分析结果虽然异质性较低，均采用了固定效应模型，但各漏斗图轻微不对称提示了轻微的发表偏倚。此外，纳入的研究虽大部分为高质量研究，但也少部分研究为低质量研究，同时纳入的研究大部分为单中心、小样本研究，且缺乏长期治疗指标如病死率、生活质量评价等。故期待高质量、大样本、多层次、多中心的RCT研究对非布司他在CKD伴HUA患者中的应用进行进一步探讨。