头孢唑肟致Stevens-Johnson综合征一例

沈黎，王诚，江翊国，季士亮

头孢唑肟属于第三代头孢菌素类抗生素，主要通过抑制细菌细胞壁中肽聚糖的合成而发挥抗菌活性。头孢唑肟对许多（非广谱的）细菌β-内酰胺酶有高度的稳定性，对大多数革兰阳性菌和革兰阴性需氧菌有较好的抗菌作用［1］。Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）是一种累及皮肤和黏膜的急性水疱病变，通常指的是＜10%的皮肤体表面积受到影响，可在某些感染或口服某些药物后发生［2］。有关头孢唑肟引起SJS的案例目前在国内尚少见报道，现报道如下。

1 病例报告

患者 男，57岁。主因发热咳嗽3 d伴全身皮疹，于2018年1月26日来我院就诊。患者3 d前无明显诱因出现发热，峰值40.2℃，热起时畏寒，寒颤明显，伴全身肌肉、关节疼痛，偶有咳嗽。1 d前于当地卫生院就诊，查血常规和C反应蛋白（CRP）：白细胞计数3.8×109/L，中性粒细胞百分比 0.824，淋巴细胞百分比0.112，CRP 28.2 mg/L，诊断：急性上呼吸道感染，给予头孢唑肟（西南药业股份有限公司，批号不详）2 g+0.9%氯化钠注射液250 mL，静脉滴注，2次/d，连用2 d。患者自诉在用药过程中出现全身皮疹（皮肤稍红，未见皮疹、水泡及溃烂），停药后转诊我院。

既往史：患者有糖尿病史12年，曾间断口服多种降糖药（具体不详），血糖控制不佳。近2年来，患者口服阿卡波糖片（拜糖平）50 mg/次，3次/d，每晚皮下注射甘精胰岛素（来得时）10 U控制血糖。目前，血糖控制良好。否认肝炎、肺结核等传染病史；否认高血压史、否认外伤、输血、中毒、手术史；否认药物、食物过敏史。

入院查体：体温38.5℃，脉搏77次/min，呼吸频率18次/min，血压135/86 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。双肺呼吸音清，未闻及啰音。心律齐，心音有力。腹软，无压痛，肝脾肋下未扪及。躯干、四肢可见散在或密集分布红色皮疹，压之可褪色，部分融合成片。辅助检查：白细胞计数5.56×109/L，中性粒细胞百分比0.871，淋巴细胞百分比0.095，CRP 109 mg/L。胸部CT检查未见异常。诊断：急性上呼吸道感染；药物过敏？

治疗经过：入院当天即给予口服枸地氯雷他定8.8 mg/次，1次/d，静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg/次，2次/d，连用7 d，并嘱咐加强皮肤护理，且清淡饮食。次日（使用头孢唑肟后第4天），患者皮疹进一步加重，全身散在皮疹伴疼痛，且发现左下肢出现红斑，可见一水疱，疱液清亮，左大腿糜烂，臀部糜烂伴痛，阴囊部皮肤略红，尿道口无明显糜烂，下腹部可见红斑，见图1。在前1日用药基础上加用静脉注射用人免疫球蛋白550 mL（27.5 g），1次/d，连用5 d。

Fig.1 Pictures showing the exfoliation of skin and mucous membrane of the patient图1 患者皮肤黏膜剥脱图片

入院第3天，患者水泡较前增多，躯干、四肢见红斑，双下肢散在多发大疱、水疱，疼痛明显。查体：尼氏征（Nikolsky征）阳性，表皮剥脱面积＜10%。补充诊断：重症药疹（Stevens-Johnson）综合征。入院第5天，患者皮疹未进行性加重，复查血常规+CRP：白细胞计数10.41×109/L，中性粒细胞百分比0.642，淋巴细胞百分比0.25，CRP 8 mg/L。肝肾功能：丙氨酸转氨酶35 U/L，天门冬氨酸转氨酶30 U/L，总胆红素 8.49 μmol/L，乳酸脱氢酶127 U/L，肌酐81 μmol/L，尿酸198 μmol/L。

入院第8天，患者皮疹较前好转，双下肢水疱吸收情况良好，足背及踝部水疱面积较前减小，顶端破溃，呈白色，伴疼痛。双下肢水疱已基本吸收，吸收后水疱部位皮肤呈红色，表面完整。右侧大腿内侧及足部及踝部有数个水疱吸收过程中，顶端破溃，破口呈白色，且伴疼痛。考虑到目前患者病情好转，故甲泼尼龙琥珀酸钠减量（上午静脉滴注40 mg，下午静脉滴注20 mg，晚上口服甲泼尼龙片8 mg，连用7 d）。入院第15天，患者水疱基本吸收完全，全身多处脱屑，偶见大片皮肤脱落，脱落后新生皮肤表面完整。复查血常规+CRP：白细胞计数15.75×109/L，中性粒细胞百分比0.861，淋巴细胞百分比0.091，CRP＜8 mg/L。肝肾功能：丙氨酸转氨酶54 U/L，天门冬氨酸转氨酶29 U/L，总胆红素6.78 μmol/L，乳酸脱氢酶128.5 U/L，肌酐76 μmol/L，尿酸174 μmol/L。患者白细胞偏高，但CRP不高，结合临床恢复情况，考虑白细胞升高可能与糖皮质激素冲击治疗有关。患者急性期已过，且临床症状明显好转，予以出院，出院后自行服药：甲泼尼龙片（每晚口服16 mg，口服2周）。出院后2周电话随访，患者皮疹基本恢复。

2 讨论

SJS是严重的皮肤黏膜多形红斑，其特征为表皮坏死以及黏膜和皮肤脱落，其皮肤剥脱的面积常小于体表面积的10%。超过90%的患者有黏膜受累，通常累及多处部位（眼、口、生殖器等）［3］，常伴有发热，并发肝、肾功能损伤，严重者可累及多脏器受损［4］。无论是在儿童还是成人中，药物都是SJS的主要触发因素，除了药物之外，某些感染（如肺炎支原体感染）也与SJS相关［5-6］。在一项长达5年的回顾性研究中发现，SJS的发生与青霉素类、磺胺类抗生素，卡马西平、苯妥英钠、拉莫三嗪等抗癫痫药物使用相关［7］。

本例患者为老年男性，初次使用头孢唑肟，用药第2日出现全身皮疹，并立即停用头孢唑肟。第4日出现黏膜损害，第5日皮疹融合，出现水泡，呈进行性加重。患者转入我院后给予糖皮质激素、静注人免疫球蛋白治疗，皮疹逐渐消退。患者因患有糖尿病12年，目前正使用阿卡波糖、注射甘精胰岛素控制血糖，使用2年余，并未出现其他不适，可排除这2个药物过敏直接引起的皮疹。但药物之间的相互作用是否在皮肤反应中起着一定的作用尚不明确，亦未见相关报道，故暂不考虑。

注射用头孢唑肟钠临床应用多年，因其抗菌谱广、杀菌力强、对酸和酶较稳定、不良反应少而广泛用于治疗敏感细菌所致的感染，常见的不良反应有皮疹、皮肤瘙痒等轻度过敏反应，腹泻、恶心呕吐等胃肠道反应。但也有静脉滴注头孢唑肟后出现皮肤瘙痒、白细胞减少的报道［8］。另有报道显示，头孢唑肟可引起严重的过敏反应，并引发溶血性贫血［9］。目前有关头孢唑肟引起SJS的报道尚少见。

该患者出疹前有发热、上呼吸道感染史等前驱症状，血常规提示CRP偏高。CRP是机体受到感染或组织损伤时血浆中急剧上升的蛋白质，能激活补体并加强吞噬细胞的吞噬作用。患者CRP 28.2 mg/L（＞8 mg/L），考虑存在细菌感染，故使用了注射用头孢吡肟。患者在静脉滴注头孢吡肟的过程中，出现了红色皮疹，立即停药观察，但其皮疹并未好转，且进一步发展，随后出现水疱和大疱，皮损融合成片，进展较快，出现表皮坏死剥脱。由于SJS的发病可能与免疫紊乱存在相关性，英国成人Stevens-Johnson综合征管理指南［10］推荐使用静脉注射用人免疫球蛋白（IVIG）封闭抗体，糖皮质激素免疫抑制治疗。本患者在使用IVIG治疗5 d、甲泼尼龙治疗7 d后，复查CRP为8 mg/L，且皮疹不再进一步恶化，说明治疗有效。在整个病程中，患者的肝肾功能监测一直处于正常范围，可排除严重SJS并发的多器官功能衰竭。

现代药物治疗中，药物不良反应是无法避免的，而严重的药物不良反应已成为医源性疾病发病和死亡最主要的原因［11］。SJS是一种严重的黏膜皮肤反应，通常是由药物引起的广泛的上皮角化细胞凋亡和坏死，以水泡和皮肤剥脱为特征［12］。SJS的发病率每年大约为百万分之一到二［13］。尽管该病发病率不高，但SJS是一种可怕的甚至威胁生命的疾病，其病死率可高达10%［14］。在SJS严重急性期可能伴有多种不同的全身并发症，包括多器官功能衰竭。除了有较高的病死率，少数SJS患者在急性期缓解后通常会发展为长期的后遗症［15］。

因此，为提高头孢唑肟的临床用药安全性，建议在使用该药之前先详细询问患者的药物过敏史。在使用过程中，临床医师和药师应密切关注患者用药后有无皮疹、皮肤瘙痒等临床表现，一旦发生SJS，应及时诊治，并加强皮肤护理，以降低严重不良后果发生率。