走进帕金森病

王含

帕金森病溯源

200年前，英国的一名内科医生詹姆斯·帕金森在自己住所楼上观察到了几个邻居的奇特表现，他们肢体抖动、走路姿势前倾、动作缓慢。他们的表现，以及后来去他的诊所就诊的两例相似的患者，让他意识到这是一种新的疾病，并促使他完成了一部系列病例报道。他根据观察到的主要特点将此病命名为震颤麻痹，这部令后世瞩目的文献也以此得名。

大约40年后，另一位法国的著名神经科医生Jean-Martin Charcot归纳了“震颤麻痹”的四主征，即运动迟缓、静止性震颤、肌张力增高和平衡障碍。为纪念James Parkinson医生的这一重要发现，他将“震颤麻痹”改名为“帕金森病”并沿用至今。

这个病的症状让人过目不忘，然而直到100年后，人们才知道它的病变部位在黑质（图2）——位于脑干的富含黑色素细胞的核团。这种黑色素细胞能够产生黑色素，因此在病理切片上显示出两道眉毛样形态，而帕金森病患者由于黑色素细胞减少颜色变淡（图3）。与此同时，残存的黑质细胞中出现了一些特殊的结构，这些结构被称为路易小体（图4），是帕金森病病理学的主要特征。后来发现，这些小体中的主要成分是一种异常聚集的蛋白质——突触核蛋白，是目前公认的帕金森病的病理学标志。

病理的认识进步并未立即带来治疗上的突破。又过了50年，科学家们才陆续发现了黑质细胞能够产生一种叫做多巴胺的物质，帕金森病患者由于黑质发生病变，无法正常分泌多巴胺，因此导致了帕金森病的上述症状。而补充制备多巴胺的原料（左旋多巴）则可以改善症状。至此，医生们终于找到了治疗本病的金钥匙，左旋多巴也从此成为本病最重要的治疗药物，直至今日。

帕金森病的识别

本病并不罕见，可见于从青少年到老年的各个年龄段，男性略多于女性。在65岁以上的人群中，本病的患病率为1.7%，随着年龄的增长，这一比例逐渐增高。目前全球估计有帕金森病患者500万，中国占了将近一半，而且据测未来随着人口老龄化的加剧，中国有望成为帕金森病人口的世界第一大国。如此众多的患病人口，为家庭和社会带来的负担是难以想象的。帕金森病诊疗的进步不仅仅是医学问题，更是社会公共卫生问题。解决的第一要务是提高对帕金森病的识别能力。

当年James Parkinson医生观察到的主要运动症状仍然被广泛认可（图5），是诊断帕金森病的门槛。其中动作缓慢是最关键的表现，患者可以感觉到刷牙、打鸡蛋、擀饺子皮等精细动作不灵活，走路时手臂不会自如摆动，写字变小，表情变得平淡等。很多患者会出现手的颤抖，术语称为震颤，是帕金森病的常见表现，但这并非所有帕金森病患者必备的特点。有些患者就仅有肢体的僵硬感，没有震颤，被称为非震颤型帕金森。随着病程的进展，患者逐渐会出现走路不稳，容易摔倒，最终不能独立行走，需要依靠轮椅或卧床。在没有发现左旋多巴之前，患者的症状发展迅速，极为痛苦。

此外，帕金森病还具有很多非运动症状（图5），包括嗅觉失灵、情绪低落、睡眠问题、智能减退、小便频急、顽固性便秘等。如果说帕金森病是一副拼图，每个症状都是拼图的一小块，那么这幅拼图已经由几块变成了几十块。随着我们认识的不断深入，帕金森病的概念逐渐从一个单纯的神经科疾病，扩展为全身多个部位受到牵连的系统性疾病。

在前面提到的非运动症状中，有些是在帕金森病的运动症状出现之后发生的，例如智能减退。有些则早在帕金森病运动症状出现之前就表现出来，例如便秘、情绪低落、嗅觉失灵。有一种睡眠障碍表现为在睡梦中大喊大叫、拳打脚踢，仿佛做噩梦一般，可能打伤自己或同床的人，甚至于从床上掉下来。我们称之为快动眼期睡眠行为障碍，简称RBD，经常早于帕金森病数年甚至十余年發生。是当前非常重视的一种早期临床现象，认为是帕金森病的预警征象。

帕金森病的治疗

帕金森病是一个慢性病，多数患者的病程都在十年以上，需要终生治疗。由于症状缓慢加重，目前没有彻底治愈的办法，因此治疗的目标以改善患者生活质量为主，尽可能保持患者长时间的功能独立。为此，治疗的办法也需要从多角度考虑，包括药物、手术、功能康复、心理、营养等，经常需要多学科的共同参与。

药物治疗目前是帕金森病患者的主要治疗手段，治疗的原理基于多巴胺学说。前面曾经提到，帕金森病的患者由于具有产生多巴胺能力的神经细胞（也叫神经元）减少，导致脑内多巴胺的数量不足。神经元之间的沟通是通过细胞之间的联系结构（突触）完成的，突触之间的信息传递靠的是递质做敲门砖。如果没有敲门砖，门就打不开，信号就传递不过来，也就不能执行前一个神经元发出的指令。

多巴胺就是这样的一种敲门砖。因此，治疗的方法包括：（1）补充制备多巴胺的原料（如左旋多巴类药物）；（2）调节多巴胺发挥作用需要的受体（多巴胺受体激动剂类药物）；（3）减少多巴胺分解以提高脑内浓度（一些酶抑制剂）；（4）抗衡多巴胺减少导致脑内相对过多的神经递质（如对抗乙酰胆碱药物）等等（图6）。通常，这些方法能够使症状在相当长的时间里得到控制。

但是，由于本病持续进展的特点，患者服药的次数、剂量、种类都逐渐增加，到一定阶段，就不再能达到理想的控制效果，且会出现药物相关的并发症。此时，有一部分患者可以考虑接受手术治疗。目前比较常用的方法是在大脑的相关病变部位放置一根微小的电极，俗称“脑起搏器（DBS）”。

与前面所讲的多巴胺理论不同，脑起搏器治疗是基于大脑神经网络理论。如前所述，每个神经元都有突触与附近的神经元相联络，如同家门前的小路，有些小事在局部就可以解决了（图8）。而我们的大脑有几百亿个神经元，要完成比较大的动作或任务则需要通过高速公路来实现，高速公路是结构不相邻、但功能相关的神经元之间的联络方式，通过它可以高效、准确地完成指令，这就是神经网络。通过立体定向设备，脑起搏器可以被精准地放置在神经网络中的关键部位，类似于交通枢纽（图9），通过体外的控制装置对交通枢纽发放一定频率的刺激，从而让整个通路上的神经元兴奋以产生症状控制的作用。需要说明的是，这种起搏器的放置仍然是一种对症治疗的办法，不能够根治本病。但通过药物和手术的共同作用，的确能够延长帕金森病患者有质量的寿命。

帕金森病的預防

帕金森病能否预防是很多人都关心的问题。遗憾的是，虽然我们已经找到了本病的核心病理表现——一种在神经元里异常堆积的蛋白质（突触核蛋白），但是还没有成功地实现预防这种病理特征形成的方法。许多在动物实验中发现可能有效的药物和方法，在人类药物试验中纷纷败下阵来。主要原因是导致帕金森病发病是多因素的，目前认为是遗传和环境共同作用的结果。携带某些基因会导致帕金森病发病的高风险，有些环境因素（例如重金属、杀虫剂等职业暴露）会让本病更容易发生，还有些患者的发病与年龄的老化不无关系。因此，不同的发病原因导致了发病途径的差异，以及临床表现上的不尽相同，这种差异性我们称之为异质性。异质性越高，从发病源头上解决的难度就越大。

但是，上述已知的环境致病因素也提醒我们在职业和环境接触中，要尽可能避免或减少有害因素的暴露。此外，我们也发现了一些具有保护性的因素，例如体育锻炼、咖啡因等。太极、瑜伽、探戈等活动也被证实可以延缓帕金森病患者的病情进展。因此，健康的生活方式和体育锻炼看来仍然是普适的健康法则，对于帕金森病也不例外。

从另一个角度，我们也需要关注帕金森病的早期表现，以寄希望于早期进行预防的干预。这些早期表现会早于帕金森病的经典运动症状出现，例如前文提到的RBD、便秘、嗅觉减退、抑郁，当这些表现出现时，要想到是否有发生帕金森病的可能。目前有用于研究的前驱期帕金森的标准，通过相关因素和表现的计算，得出发病的机会值。但是，这仍持续需要大规模的研究加以验证。

未来，随着精准医学的推进，我们将更加注重对于帕金森病基因方面的研究，希望以具有共同遗传特征的患者做为研究对象，最大程度地降低异质性带来的难度，从神经保护的角度寻找具有能够修饰病程的治疗办法。

帕金森病是一种慢性、进行性、出现全身多个部位表现的神经变性病，发病时间段从老年到青少年，并不罕见。本病尚不能治愈，目前已有的药物和手术等对症治疗的办法，能够在一定时间内有效改善症状。因此，提高和普及对本病的认识能够使患者早受益。神经保护和疾病修饰治疗的研究是本病的发展方向，对本病发病机制多元化的研究有助于早日实现本病的对因治疗。