首发精神分裂症患者的认知功能与脑灰质体积的相关研究

张馨月，姚晶晶，吕一丁，赵晓鑫，李元，隋毓秀,* ，戴志萍,*

1．背景

精神分裂症的临床特征复杂而迥异，其中认知功能下降是精神分裂症普遍持续存在的核心症状之一[1,2]。主要涉及注意、执行功能、工作记忆、抽象思维和信息整合等方面，其严重程度与患者社会功能恢复密切相关，但认知障碍的神经影像生理学等机理尚不明确。目前一致性观点认为精神分裂症患者存在脑结构异常。相关影像学研究很多，但因为病程、年龄、药物等对脑结构的影响，结果不一[21,23,25,29]。既然认知功能障碍在疾病早期既已存在，是其素质性因素，对精神分裂症早期的影像学数据进行研究，有利于从初始阶段了解该病的生物学基础，辨明是其发病原因还是疾病使然。我们选用首发未服药精神分裂症住院患者作为研究对象，评估神经认知和社会认知两方面，同时，采用基于体素的形态学（voxel based morphometry，VBM）方法探究脑区灰质体积的改变，以期帮助阐明认知损害的精神分裂症患者的大脑结构与疾病的关系，为进一步探讨精神分裂症可能的神经病理机制及临床治疗提供科学依据。

2．对象和方法

2.1 研究对象

病例组：来自2014年2月至2015年5月于南京医科大学附属脑科医院精神科的住院患者。入组标准：(1)符合《美国精神障碍诊断与统计手册》第4版（DSM-4）中精神分裂症的诊断标准，通过定式临床晤谈（SCID）确定诊断；(2)首次发病，病程<2年，既往无抗精神病药物及物理治疗史；(3)汉族，右利手；(4)年龄18-44岁；(5)受教育年限≥9年，能理解和阅读汉语；(6)明确了解研究内容，自愿参加本试验，并签署知情同意书。排除标准：(1)患过神经系统疾病及重大躯体疾病者；(2)精神发育迟滞和痴呆等智力障碍者；(3)有头部外伤史、癫痫发作史、色弱色盲者；(4)孕妇及哺乳期妇女；(5)既往或现在有毒品依赖或药物滥用史者；(6)磁共振禁忌者。

对照组：招募与病例组性别、年龄、受教育程度相匹配的健康志愿者（对照组），入组标准：除符合上述(3)汉族，右利手；(4)年龄18-44岁；(5)受教育年限≥9年，能理解和阅读汉语；(6)明确了解研究内容，自愿参加本试验，并签署知情同意书的标准，入组成员均无神经精神病史及家族精神疾病史；未经历过重大精神创伤，排除标准同病例组。

对于2014年2月至2015年5月精神科入院患者总例数1315例，根据诊断标准及上述入排标准进行排除病例1272例，入组病例43例。因为神经认知数据采集不全排除6例，最终病例组37例（男25例，女12例），对照组30例（男17例，女13例）纳入神经认知测验研究，其中病例组年龄的平均值（标准差）为23.49（4.81）岁，受教育程度为9-17年，平均值（标准差）为12.38（2.66）年；对照组年龄的平均值（标准差）为22.10（3.53）岁，受教育程度9-17年，平均值（标准差）为13.90（2.78）年。在进行面孔情绪认知任务的测试时，由于被测试者的面孔情绪认知测试数据不全及脱落11例，最终纳入面孔情绪认知测验分析的病例组为32例，对照组29例。病例组和对照组的人口学资料及临床特征等详细信息见表1，两组在年龄、性别和受教育程度的差异无统计学意义（p>0.05）。本研究已经南京医科大学附属南京脑科医院医学伦理委员会批准。

2.2 方法

临床评定：(1)精神症状评定：诊断和量表评估均由于2名10年以上工作经验的主治医师进行。入组第一天，采用具有较好的信度和效度[3,4]的阳性和阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS）[5]对患者的临床症状进行评定；(2)神经认知评估方法：入组第二天完成画钟测试、连线测试、数字广度测试、听觉词语测试、威斯康星卡片分类测验、言语流畅性测试、语义相似性测验、斯特鲁色词测验，并进行计分和计算。(3)面孔情绪识别评估：入组第一天或第二天完成面孔情绪认知测试，采用黄佳等[6]研究设计的面孔情绪识别测试：此面孔情绪分类识别范式采用的图片由5个水平的面孔情绪构成：水平1代表的情绪为100%愉悦和0%愤怒；水平2代表的情绪为75%愉悦和25%愤怒；水平3代表的情绪为50%愉悦和50%愤怒；水平4代表的情绪为25%愉悦和75%愤怒；水平5代表的情绪为0%愉悦和1000%愤怒（如图1所示），要求指出屏幕的面孔情绪是高兴或是生气，并尽可能要求被测试者快速进行反应，图片随机呈现，最后计算每种表情的正确识别个数、正确率及耗时。对于面孔情绪认知数据的处理，我们采用了Pollak和Krislter[7]在一项研究中所用的方法分析面孔情绪认知数据。该方法是对每个被测试者的面孔情绪认知数据通过逻辑函数曲线拟合方程进行处理，从而得出每个被试面孔情绪识别的分类转换点和转换斜率，进而比较两组间这两个参数的差异。为了获得更可靠的结果，对于分类边界值我们通过计算对应p=0.05的信号值来评估。分类转换点代表了逻辑曲线上的一点，该点代表被试者对面孔情绪的识别由一种情绪转换为另一种情绪，即为识别愉悦和愤怒的分界点。转换斜率则代表情绪转换时的突然性，转换斜率的值越大，表明愉悦情绪转到愤怒情绪越明晰突然；转换斜率的值越小，表明愉悦情绪转到愤怒情绪越模棱两可。拟合方程如下：

表1．首发精神分裂症患者和健康对照组的人口学资料、临床特征及情绪面孔认知测验的比较

P是识别的概率，x代表信号强度，e代表指数函数，估计四个参数：α是函数中点，1/b是斜率，c和d分别代表上、下渐近线。

(4)磁共振数据的采集及分析处理：明确诊断的精神分裂症患者入组后3日内完成磁共振数据的采集，影像数据的采集均在南京医科大学附属南京脑科医院的放射科磁共振室，由一位经验丰富的放射科专业技术人员完成，所有被测试者均采用3.0 T的超导磁共振扫描仪（SIEMENS 3T VERO）磁共振成像仪器（西门子，德国），标准头线圈接收信号。扫描时，被测试者仰卧，要求用配套泡沫垫固定受试者头部，橡皮塞塞住双耳以减少噪音，保持全身不动，保持清醒放松、闭目休息，避免思考问题。首先采集T1结构像，未发现异常形态者进入后续扫描序列。三维结构MRI图像采用梯度回波的平面成像序列，扫描参数为：脉冲重复时间=2530 ms，回波时间=2.3 ms，翻转角7°，矩阵=256 × 256，层厚1 mm，间隔0.5 mm，共扫描192层，扫描时间为5 min 53 s。结构磁共振数据的分析和处理是基于matlab软件和SPM8软件进行的，预处理是采用SPM下的子工具VBM8软件，通过去除前10个时间点的图像、时间层校正、头动校正、空间标准化、分割、调定和以半高全宽6 mm进行数据平滑等步骤，得到脑灰质的图像，即代表脑灰质体积。完成平滑的图像进行脑灰质的比较和分析。利用rest软件下的功能模块对两组的影像学数据进行双样本t检验以比较两组之间脑灰质体积差异，采用基于体素的相关分析探究病例组的影像学数据与其认知测试评分的相关关系，以年龄、性别、受教育程度作为协变量，控制其潜在混杂效应，均采用Alphasim多重校正（p<0.05），具体分析将在结果中呈现。

2.3 统计学方法

病例组与对照组的人口学资料、面孔情绪认知测试数据及神经认知测试结果数据，均采用SPSS 19.0软件进行数据分析处理，对于分类资料才用Pearson卡方检验，满足正态分布的连续性资料采用独立样本t检验，数值均以平均值（标准差）表示，所有统计检验均采用双侧检验，以p<0.05为差异有统计学意义。

图1．研究流程图

3．结果

3.1 临床特征和认知功能分析

神经认知测验比较：37例病例组年龄的平均值（标准差）为23.49（4.81）岁，受教育程度为9-17年，平均值（标准差）为12.38（2.66）年；30例对照组年龄的平均值（标准差）为22.10（3.53）岁，受教育程度9-17年，平均值（标准差）为13.90（2.78）年。两组在年龄（p=0.192，t=-1.32）、性别（x2=0.84，p=0.359）和受教育程度（t=2.28，p=0.260，）均无统计学差异。两组间神经认知测验结果均为正态分布，在连线测试，数字广度测验的顺序、倒序、总分，听觉词语测验，威斯康星卡片分类测验回答的回答个数、分类数、正确数、正确率，言语流畅性测验，语义相似性测验，斯特鲁色词测验反应时间中，两组间的差异有统计学意义，其中连线测试、威斯康星卡片分类测验中的回答个数、斯特鲁色词测验中的反应时间，病例组成绩高于对照组，其余测验成绩病例组均低于对照组（详见表2）。

面孔情绪认知任务比较：由于被试者数据的脱落，参加面孔情绪认知任务的测试的病例组32例（男22例，女10例），年龄的平均值（标准差）为22.7（4.0）岁；受教育程度为9-17年，平均值（标准差）为13.1（2.4）年；对照组29例（男17例，女12例），年龄的平均值（标准差）为22.1（3.6）岁；受教育程度9-17年，平均值（标准差）为13.8（2.8）年。两组间在年龄（t=-0.72, p=0.550）、性别（x2=0.68，p=0.411）和受教育程度（t=1.20, p=0.263）均无统计学意义。通过建立拟合方程，分别得出每位被试者的分类转换点和转换斜率。结果显示病例组面孔情绪认知任务分类转换点（Shift point）的平均分（标准差）为3.1（0.4），对照组面孔情绪认知任务分类转换点的平均分（标准差）为2.9（0.4），二者之间无统计学意义（t=-1.95,p=0.056，）；病例组面孔情绪认知任务测试斜率（Slope）的平均分（标准差）为0.2（0.04），对照组面孔情绪认知任务测试斜率的平均分（标准差）为0.1（0.02），二者之间有统计学意义（t=-2.05, p=0.045）。

表2．首发精神分裂症患者组与健康对照组间神经认知测验成绩的比较

病例组PANSS量表评分：病例组阳性症状量表总分平均26.2（4.6）分，阴性症状量表总分的平均分（标准差）为25.6（7.4）分，一般精神病性量表总分的平均分（标准差）为52.4（10.0）分，阳性与阴性症状量表（PANSS）总分的平均分（标准差）为104.3（17.8）（详见表1）。

3.2 影像学数据分析

对两组的影像学数据进行全脑灰质体积差异分析（Alphasim校正）后发现，病例组较对照组的左侧额上回（t=4.41）的灰质体积增加，左侧枕下回（t=-4.27）、舌回（t=-4.55）、小脑上部（t=-3.54）灰质体积减少（见表3、图2）。

3.3 认知数据相关分析

神经认知与脑灰质体积：病例组的脑影像学数据与其各项神经认知测验分数做基于体素的相关分析，以年龄、性别、受教育程度做协变量，发现神经认知功能测验中的斯特鲁色词测验中的卡片C正确反应个数的测验分数与左背外侧额上回（r=-0.38），右背外侧额上回（r=-0.45），左内侧额上回（r=-0.50），右内侧额上回（r=-0.62），右侧额中回（r=-0.54）成负相关，差异有统计学意义（p=0.050，Alphasim校正）（见表4、图3）。其余各项认知测验的分数与脑灰质影像学数据的相关分析均未得出有统计学意义的结果。

情绪认知与脑灰质体积：病例组的面孔情绪认知测验的转换斜率分数做基于体素的相关分析，以年龄、性别、受教育程度做协变量， 发现与右侧颞上回（r=0.46）、右侧颞中回（r=0.60），左侧颞中回（r=0.75）、左侧颞下回（r=0.43）和左侧梭状回（r=0.48）成正相关，且差异有统计学意义（Alphasim校正）（见表5，图4）。而分类转换点与影像学数据的相关分析未发现有意义的统计数据结果。

表3．首发精神分裂症患者组与健康对照组全脑灰质体积差异脑区

图2．面孔情绪识别范式

表4．首发精神分裂症患者组Stroop色-词测验卡片C正确反应个数负相关脑区

图3．首发精神分裂症患者与健康对照组的人的全脑灰质体积差异脑区

表5．首发精神分裂症患者组面孔情绪认知任务测验的正相关脑区

图4．首发精神分裂症患者组斯特鲁色词测验卡片C正确个数负相关脑区

图5．首发精神分裂症患者组面孔情绪认知任务测验的正相关脑区

4．讨论

4.1 主要发现

本研究采用首发未服药的18-44岁的精神分裂症住院患者，规避了长期病程及服药对脑结构的损害、年龄对神经系统发育及退化的影响。结果发现在神经认知测验和面孔情绪认知任务测试中，病例组的测验成绩低于对照组，初步提示首发精神分裂症患者的神经认知功能和面孔情绪认知功能广泛存在损害。对首发精神分裂症患者的核磁共振数据和对照组进行对比分析及与其认知测验进行相关分析发现，灰质体积异常脑区主要位于额叶、枕叶和小脑上部，这些脑区域可能是认知功能障碍的脑结构和功能基础。

与既往研究提示慢性精神分裂症患者额叶的灰质减小不同[19]，我们发现首发精神分裂症患者的额叶灰质体积增大。可能的解释是首发未用药的精神分裂症患者尚处于疾病早期，额叶灰质体积代偿性增加。且其它相关研究亦提示额叶灰质体积的变化与精神分裂症的病期发展变化有一定相关[20]。研究中我们未发现颞叶体积的改变。既往文献提示精神分裂症患者存在包括颞叶在内的脑部灰质体积的减少，且与遗传因素有关，不同起病年龄颞叶结构的改变有较大差异[21]。本研究对象起病年龄存在差异，且并未根据家族史分组，这些因素均可能造成结果的不一致。另外也有荟萃分析[22]指出颞叶区域的灰质改变与精神病性症状的严重程度相关，随着病期的延长、症状的加重，颞叶脑区的明显异常可能才会出现。而且首发精神分裂症患者相对慢性患者而言，脑灰质改变较为局限，灰质受损受病程的长短的影响，这也可能是影像学分析结果未有显著差异的可能原因之一[23,24]。本研究结果提示小脑区域脑灰质体积减少，与既往关于灰质体积的荟萃分析结果一致[25]。小脑区域不仅是单纯与运动有关的区域，亦参与感知觉和思维活动，其功能障碍可能代表精神症状中认知障碍的一个基本方面，是导致在精神分裂症患者中观察到的多种症状和认知功能障碍的多样性的一个可能原因[26]。且目前神经解剖也已证实小脑通过皮层-小脑-丘脑-皮层环路连接大脑皮层的多个区域，研究也已证实小脑通过丘脑形成前馈环路，通过脑桥形成反馈环路[19]，参与调节个体的认知和情感处理。首发精神分裂症患者的小脑上部区域灰质体积减少提示发病初期认知及情感方面的功能均已下降，导致出现面孔情绪认知障碍。枕叶区域的功能主要是视觉处理、语言动作感觉和抽象概念等方面，此区域出现结构异常，提示精神分裂症患者的记忆功能、抽象思维等方面的认知功能下降。我们的研究结果提示该部分灰质体积减少，与既往研究一致，提示精神分裂症患者的左侧枕叶皮质区域结构和功能紊乱[27]。

对社会认知的研究主要包括三个方面，情绪认知、心理理论和归因偏差。而情绪认知需要通过他人的面部表情、声音变化等来辨别他人情绪。而且有研究[8,9]发现情绪认知障碍在发病前既已存在，更接近精神分裂症的生物学病因本质，人面孔包含大量的个人信息和社会交往信息，对面部表情的识别及加工处理更是情绪认知的基础。精神分裂症患者对他人情感表达的面孔情绪识别功能下降，不能精确的识别从而易误解他人的意图，从而出现社会功能的异常。因此精神分裂症患者社会功能的决定因素就是对于面孔情绪的加工和感知，是社会认知能力的核心部分之一[15]。本研究通过面孔情绪认知任务的测验来分析评估精神分裂症患者的社会认知功能情况，结果发现病例组与对照组的分类转换点（Shift point）间的差异无统计学意义，提示首发精神分裂症患者对于喜悦和愤怒两种不同面孔情绪的认知能力未明显受损，即对正性和负性两种类别的情感体验能力无明显减退，在面对愤怒和高兴两种情绪面孔时能够完全辨别清楚。但我们对测验结果按照情绪梯度分类别分析[16]后发现，在面对由高兴到愤怒的情绪等梯度改变的面孔时，患者有将正性即喜悦情绪更多的识别为负性即愤怒的趋势，表明患者更容易对他人的正性行为归于负面的理解，而造成对他人和社会产生错误的理解，进而产生被害妄想等精神病性症状，进一步的证实将在今后的研究增加样本量完成。病例组转换斜率（Slope）明显高于对照组，具有统计学意义的差异提示病例组对于识别面孔情绪的转换过于突然，当高兴情绪等梯度变化到中性情绪再到愤怒情绪时，患者对这种情绪识别的转换较对照组更突兀，换言之，患者对于模糊情绪面孔的精确识别能力下降，在面对负面情绪面孔时，更多的将注意力避免这种刺激，愿意将其归为正性情绪，但当负面刺激累计到一定的度时，患者无法规避负面刺激时候，才认为是负面情绪，造成在面对连续情绪的识别过程中转换过于突然。面孔情绪的精确识别异常是社会认知功能下降的重要方面，当患者不能正确的认识所面对的面孔情绪时，随之而来的社会认知功能及适应能力的减退。如同既往研究指出的精神分裂症患者会避免注意到负面情绪的刺激[17]，提示患者在日常社会交流中，面对负面情绪时的应变功能下降，预测患者的社会适应功能亦下降[18]。将患者的面孔情绪认知任务测验数据与患者的脑影像学数据做相关分析时，发现与转换斜率成正相关的灰质异常脑区为右侧颞上回、颞中回，左侧颞中回、颞下回和梭状回。多个脑区的受损提示脑区之间的共同作用进行识别、编码和处理情绪面孔认知，尤其颞叶灰质体积异常提示颞叶是情绪认知障碍的重要结构异常基础。有研究指出梭状回参与处理和编码面孔[29]，提示我们首发精神分裂症患者早期脑部的颞叶和梭状回灰质的改变可能与患者情绪面孔识别能力下降有关，灰质改变越明显，可能受损越严重。另外既往研究指出前额叶皮质系统改变可能是导致患者处理面部表情困难的重要因素之一[17]。且重复经颅磁刺激使前额叶失活，识别愤怒等负性情绪能力会明显下降[30]。而本研究与面孔情绪认知测验做相关分析的结果未显示额叶的灰质体积与之有相关性，这与既往研究提示额叶系统参与面孔情绪认知过程不同，相对于对照组，患者组的左侧额上回较对照组增加，考虑与其情绪认知受损时的代偿性功能有关，所以影像学相关数据未有明显差异结果，且既往亦有研究[15]指出，精神分裂症的内侧额叶的结构变化与病程有关，不排除首发精神分裂症患者的额叶灰质体积的减少有限，未能使影像学出现明显的差异性结果。

神经认知功能可作为精神分裂症的内表型之一，而且有研究[10]对首发精神分裂症患者长达10年的随访中发现其认知功能损害没有明显恶化，呈相对稳定。本研究采用的神经认知测验，包括画钟测试、连线测试、数字广度、听觉词语、威斯康星卡片分类测验、言语流畅性测验、语义相似性测验和斯特鲁色词试验的反应时间，较为全面评估精神分裂症的认知功能损害情况。提示首发精神分裂症患者的神经认知功能，包括语言、记忆力、注意、抽象思维、言语记忆表达与运用、计算等多方面，存在不同程度的下降，与既往研究结果一致[11]。病例组的连线测试时间的延长及言语流畅性测试分数显著低于对照组，显示精神分裂症患者早期即存在信息整合障碍，脑部对于信息的处理速度下降，应用知识对信息加工处理的能力减退，继而导致患者问题解决能力受损、社会功能降低，这与既往的研究相同[12]。病例组在进行斯特鲁色词测验时反应时间显著高于对照组，而两组间的正确反应个数测验分数没有明显差异，提示患者的知觉转换和选择性注意能力未有明显下降，只是需要更长的反应及处理时间，提示脑功能的损害主要集中在脑部执行及处理速度的下降，在脑部中进行信息传递的时间延长，间接提示精神分裂症患者的脑功能连接减弱[13]。数字广度测试、听觉词语测验、语义相似性测验及威斯康辛卡片分类测验的差异均提示首发精神分裂症患者神经认知功能广泛受损，包括工作、学习记忆和执行功能等方面，与既往研究结果一致[14]。均说明精神分裂症患者的社会功能、问题解决能力和学习新技能的能力下降。将患者的神经认知任务测验数据与患者的脑影像学数据做相关分析，结果发现色词测验与额叶相关。斯特鲁色词测验主要反映的是左额叶功能，额叶功能主要包括对信息的记忆判断分析等，将影像学数据与其做相关分析发现，与卡片C正确反应个数测验分数负相关的脑区集中在脑部双侧额叶的额上回和右侧额叶的额中回，而两组的脑灰质体积差异脑区结果也发现病例组的左侧额上回的灰质体积增加，均提示前额叶的改变与认知损害相关，与既往研究一致。将其余各项神经认知测验数据与脑影像学数据分析显示全脑各个区域存在广泛的灰质异常，未发现显著特异相关脑区，考虑的原因是认知测验任务的完成往往需要多项感知功能的联合作用，不是某一脑区的单一功能，需要各脑区的联合作用参与。而首发精神分裂症患者的脑灰质异常广泛存在全脑区域，可能是脑部神经环路或脑区功能连接异常的结果，亦为精神分裂症的神经病理基础[28]。

4.2 研究局限

本研究存在一定的局限性：研究采用的Alphasim校正方法，是基于高斯随机场理论的校正方法，其校正严格程度相对宽松，所以我们将阈值设置较为严格，尽可能减少假阳性结果的产生。以后的研究需要在方法学上求更进一步的严格。另外研究对象的样本量整体偏小，而且对于入组的精神分裂症患者，均能配合认知测验及磁共振数据扫描，对于违拗冲动的患者，无法配合进行认知及磁共振数据的采集，导致数据分析缺乏这部分病人的资料。对于社会的认知的探究单从面孔情绪认知评估系统较为单一，另外连续的情绪面孔由喜悦到愤怒，情绪类型较少，而现实情况下面对的情绪更为复杂。今后的研究将进一步加大研究样本量，更为全面的评估认知功能，从多个维度探究认知损害，以及采用多个影像学模态测量精神分裂症患者的脑结构及功能变化，以利于阐明精神分裂症患者认知功能异常的机制，以便在早期进行干预和治疗，促进患者的更好的回归社会。

4.3 研究意义

本研究聚焦于首发精神分裂症患者的认知症状，认知功能的再恢复与患者预后密切相关。通过多方面神经认知测验及面孔情绪认知测验，结合脑灰质体积改变的影像学数据，较为全面的研究患者的注意、执行功能、工作记忆、抽象思维、信息整合及面孔情绪识别等认知功能，从而为探讨精神分裂症认知损害可能的神经病理机制提供较为科学的依据。

资金来源

江苏省科研卫生项目（H201442）；江苏省六大高峰人才（NO2014-WSN-055）；江苏省自然科学基金资助项目（BK20151076）；南京市科委一般项目（201715048）；南京医科大学科技发展基金项目（2016NJMU077）；南京市卫计委重点（ZKX17030）

利益冲突

本研究无利益冲突。

知情同意

本研究所有受试者均签署知情同意书。

伦理审批

本研究得到南京医科大学附属脑科医院医学伦理委员会批准（伦理委员会批件号：（2013）伦审（KY010）号）。

作者贡献

隋毓秀参与了整个研究的设计，论文文稿的修改及确认最后的定稿；

姚晶晶、吕一丁、李元招募患者及健康人入组，进行数据采集以及安排临床评估测试；

吕一丁、赵晓鑫提供技术统计分析；

张馨月对数据进行分析，完成初稿。