奥氮平与其他二代抗精神病药物对改善精神分裂症患者自知力和药物中断率的比较

何红波，周燕玲,*，杨铭哲,，李雄雄，项玉涛，罗建东,*

1．引言

美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration, FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）1996年批准奥氮平进入市场。在过去的十年中，奥氮平尽管被指出具有代谢副作用但依然被广泛应用于精神卫生服务中。美国（United States, US）的最新数据显示，在治疗首发精神分裂症时，奥氮平占到抗精神分裂症药物单药治疗的17%[1]。 在中国，第三次全国精神药物使用调查显示，奥氮平是最常用的抗精神病药物之一，全国有15.1%住院精神分裂症患者按照处方使用奥氮平[2]。

临床抗精神病干预效果研究（Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness, CATIE）， 是 美 国政府资助的评估精神分裂症最大规模的随机临床实验，以评估不同的第二代抗精神分裂症药物（second generation antipsychotics, SGAs）和第一代抗精神分裂症药物（ fi rst generation Antipsychotics, FGAs）效果，主要的研究结果显示，就治疗的停止时间而言，奥氮平是最有效的药物之一[3]。多因素分析结果显示，和其他SGAs比较，奥氮平在临床症状，生活质量和家庭负担中没有表现更好，而被发现与更多的代谢副作用相关[4,5]。

在随后涉及14个县50个地区的开放性随机临床试验中，再次发现尽管症状减轻实际是相同的，但是奥氮平在所有原因造成终止治疗的主要研究结果上优势显著[6]。最近的一项荟萃分析比较了奥氮平和其他抗精神病药在精神分裂症治疗中的有效性，并将有效性定义为全因停药的时间，发现奥氮平在观察性研究和随机临床试验中似乎更有效[7,8]。奥氮平患者长期服用的原因仍然未明。不良反应/症状恶化被认为是停药的主要原因[7]。包括CATIE在内的多项临床试验表明，奥氮平在症状减轻方面没有明显的优势[4,6,9]。

对不同文化中精神分裂症的研究表明，50-80%的急性或慢性精神分裂症患者部分或完全缺乏对其精神障碍的自知力[10]。大量研究发现，对精神分裂症的不良自知力与药物依从性差[11-15]，复发和再入院风险较高有关[16,17]，而良好的自知力与更好的治疗依从性密切相关[18-20]。对精神分裂症不良自知力被认为是治疗依从性差的主要原因[21]。治疗依从性关键性问题之一是药物停用，这在以前的研究中已有报道[22]。在一项含有228个子样本的欧洲首发精神分裂症实验（European First-Episode Schizophrenia Trial，EUFEST）中，对药物的负性态度显示可以作为初始治疗终止的预测[20]。缺乏自知力和对药物的负性态度可能会导致许多精神分裂症患者需要住院时拒绝入院，并停止他们的处方药物。因此，我们认为提高对药物的自知力和改善对药物的态度，可能有助于患者延长服药时间和减少药物中断。以往的研究更多地关注缺乏自知力的相关性和后果，只有少数研究评估不同精神分裂症患者对不同抗精神病药物治疗效果自知力的差异性[21]。因此，并没有充分记录是否抗精神分裂症药物因不同的自知力程度改善而表现出不同的治疗效果，以及对不同的抗精神分裂症药物的自知力和药物停用率之间可能存在相关性（特别是为什么奥氮平患者服用药物的时间更长）。因此，在这项前瞻性观察研究中，我们比较了中国一家大型精神病院服用奥氮平和其他SGAs后患者的一般症状、对药物的自知力程度和态度、代谢副作用和用药一年后的停药率，通过评估对奥氮平和除了氯氮平之外的其它SGAs 治疗自知力，有助于帮助我们进一步了解为什么奥氮平患者用药时间会更长一点。

2．方法

2.1 病人，学习情况和时间

这项前瞻性自然观察研究是在广州医科大学附属脑科医院进行的，该院是中国第一所精神病医院（1898成立），共有1600个精神科病床。

患者入组时间为2012年7月至2013年6月。所有被试并不是随机被分配到两个治疗组之一，而是由精神科医生决定选择抗精神病药物，和“真实世界”设计一致。所有病人在入院当天或第二开始进行精神病药物治疗。

入院一周内由两位资深精神科医生进行初步诊断，评分者之间信度良好（Cronbach’s α = 0.89）。根据第十版国际疾病分类标准(Tenth Edition of the International Classi fi cation of Diseases，ICD-10)给 予 最终诊断，由研究人员通过对参与者一次或多次访谈建立和审查所有可用信息（包括精神科和一般医疗信息）。任何诊断不确定性通过与研究组的一位高级临床医生讨论解决。研究纳入标准如下：确诊为精神分裂症，18-60岁，临床诊断适合口服SGAs类药物，足够的决策能力和签署知情同意书。

病人住院期间服用第一代抗精神病药物，氯氮平或电休克治疗予以排除。其他排除条件包括：物质滥用共病，目前严重的躯体疾病，脑器质性疾病，糖尿病史，高脂血症，肝功能不全，急性全身感染，心血管疾病和其他严重的身体疾病。该研究得到了医院伦理委员会的批准，所有参与者都提供了书面知情同意书。共纳入334例精神分裂症住院患者。186名受试者因不符合纳入标准而被排除。最终148名单独服用奥氮平或其他SGAs受试者被纳入最终分析。患者的纳入和排除如图1所示。共有62例（41.9%）患者服用奥氮平，86 例（58.1%）患者除了氯氮平和奥氮平外，其余服用利培酮32例、喹硫平11例、齐拉西酮5例、12例其它药物以及26例两种非典型抗精神病药物联合用药。其他联合用药，包括苯二氮卓类药物，丙戌酸盐和抗抑郁药在本研究中不受限制。

2.2 评估

所有患者均在两个不同的时间点进行血液采集、体重测量和临床评估，即入院一周和出院前一周。住院天数12～215天。(均数=72.8 [52.3])。出院后一年，通过电话联系所有患者，并询问他们目前的药物治疗模式，以确定患者是否在上一年停止用药，不再服用处方药物。奥氮平组58例，其他SGAs组80例在出院1年后成功进行随访，10名受试者的数据丢失：6例由于错误的电话号码，4例拒绝参加。

2.3 代谢影响的评估

入院时，收集病史并进行体格检查。测量体重。在空腹禁食8-12小时后抽取血液样本（4毫升），测定总胆固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（triglyceride, TG）、高密度脂蛋白（highdensity lipoprotein, HDL）、低密度脂蛋白（low-density Lipoprotein, LDL）胆固醇和空腹血糖、糖化血清蛋白（glycosylated serum protein, GSP）和 β-羟基丁酸（beta hydroxybutyric Acid, β-OHB）水平。使用葡萄糖氧化酶- 过氧化物酶方法测量血浆葡萄糖，通过标准酶程法测量TG，并通过直接测定方法测量TC，LDL，HDL胆固醇。样品采集，处理和化验分析由医院临床实验室的工作人员处理。

2.4 临床评估

两名对研究目的和药物状态双盲且至少有5年临床经验的精神病专家，用阳性和阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS）评估疾病症状，自知力和治疗态度问卷（Insight and TreatmentAttitudes Questionnaire, ITAQ）评估自知力和用副反应量 表（Treatment Emergent Symptoms Scale, TESS） 评估药物副作用。在入院和出院时，整个研究期间由同一评估者跟踪评估患者。使用PANSS评估临床症状，范围从30到210分，得分越高，症状越严重[23]。包括三个子量表：阳性、阴性和一般精神病理学症状。PANSS的中文翻译用回译法进行了验证[24]。在患者入组之前，本研究中的所有评估者都是由北京医科大学的国际注册PANSS培训师系统培训的。用20名精神分裂症患者对临床评定量表的评估者内部信度进行评估。在本研究中，对所使用的量表评估者间信度都是优秀到良好的范围，内部相关性在0.90到0.96之间。

图1．研究流程图

用包括11个问题的ITAQ评估自知力：前5个问题评估第一个维度自知力和精神障碍的（前5个问题，ITAQ 1） 后6个问题自知力和对治疗需求的认识的第二维度（后6个问题，ITAQ 2）。对每个问题回答评分为：0=无自知力力，1=部分自知力，2=自知力良好，评分范围在0到22之间。ITAQ的中文翻译也已经通过反向翻译方法进行了验证[25]，并在中国也得到了广泛的应用。

使用含有34个项目的TESS评估治疗副作用，包括症状和实验室检查，每个项目评分从0至4级（分数越高表明副作用越严重）。这些34种特异性副作用分为6组：中毒症状，异常测试，神经系统，植物神经系统，心血管和其他（包括皮肤过敏，体重增加，体重减轻，厌食，头痛和迟发性运动障碍）。

通过含10个是或否条目的药物态度量表（Drug Attitude Inventory, DAI）评估对药物的态度[26]，其中分数越高说明对药物治疗观点越积极。该量表主要关注患者不愉悦的和消极主观感受，这是抗精神分裂症中常见不良反应。DAI的中文翻译也已经通过反向翻译方法进行了验证[26]。

2.5 统计分析

用SPSS 17.0软件进行统计分析。两组的社会人口学和临床特征方面的差异，连续变量用独立两样本t检验和分类变量用卡方检验进行比较。采用重复测量方差分析比较服用奥氮平的精神分裂症患者与服用其他SGAs患者的PANSS，ITAQ，DAI，TESS评分和血脂，空腹血糖，体重随时间的变化。显著性差异为小于0.05（双边）。

2.6 伦理因素

本研究经广州医科大学附属脑科医院伦理委员会批准（批准号2014-047）。

3．结果

3.1 患者特征

受试者的平均（SD）年龄为35.6（12.1）岁，患病的平均（SD）持续时间为8.1（9.5）年。两组患者的人口统计学和临床资料无差异，提示年龄、性别、婚姻状况、既往入院人数、病程、住院天数、药物组合等因素是一致的。奥氮平和其他SGAS组的氯丙嗪当量剂量分别为593.3 mg和57.6 mg每日，无统计学差异（表1）。

表1．奥氮平和其它典型抗精神分裂症药物的社会人口学和临特征比较1

3.2 临床评估比较

在入院时，平均（SD）总PANSS评分为91（15.5），根据最近公布的一组严重性标准，样本显示出严重的精神病症状[29]。两组在PANSS子量表（W/O自知力项目）、ITAQ、DAI和TESS评分上差异无显著性。奥氮平和其他SGAs在两组患者中的治疗结果如表2所示。住院治疗后，奥氮平组和其他SGAs组表现出相似的症状改善水平，PANSS总分的平均（SD）降低28.7（6.4）。重复测量方差分析显示随着时间的推移PANSS子量表分、G12（自知力条目）、ITAQ和DAI评分有显著的改善，ITAQ1、ITAQ2和G12项目表现出显著的组间交互作用，表明奥氮平组的自知力比其他SGAS组有更大的改善。

根据TESS，重复测量方差分析的结果表明，中毒症状、异常试验和其他领域，包括皮肤过敏、体重增加、体重减轻、厌食、头痛和迟发性运动障碍等，随时间的变化存在显著的恶化。表明异常测试和其他领域在时间和组间有显著的交互作用（表2）。

3.3 代谢指标和体重的比较

入院时奥氮平与其他SGAs组在的生化参数和体重没有显著的统计学差异。表3显示出院时两组的TC、TG、HDL、GLU、β-OHB和体重均增加，但TC、TG和体重显示时间-组间存在显著的相互作用，表明奥氮平组比其他SGAs组增加更加明显。最终奥氮平组有21%例（n = 13）和56.5%例（n = 35），TC和TG水平分别高于5.72 mmol/L和1.71 mmol/L，是中国正常范围的上限。另一个SGAs组有7.0%（n = 6）和39.5%（n = 34）受试者的TC和TG水平超过上限。

3.4 抗精神病药物停药率的比较

148例基线受试者中，138例（奥氮平组58例，其他SGAS组80例）出院后1年成功随访，10例受试者缺失，6例因电话号码错误，4例因拒绝。药物停药率在两组间显着不同，奥氮平组停止服药显著少于其它组（22.4%，n = 13 vs. 38.8%，n = 31，χ² = 4.13，p =0.042）。

表2．奥氮平与其他SGAs1患者之间的PANSS、ITAQ、DAI和TESS评分的重复测量方差分析比较结果

表 3. 奥氮平与其他SGAs 1患者代谢指标重复测量的方差分析比较结果

4．讨论

4.1 主要发现

这项研究的主要目的是探讨奥氮平是否能够在自知力和停药率方面表现出更好的效果，这可能会让人们了解为什么服用奥氮平患者在药物治疗上的时间更长。这项前瞻性研究自然地观察了在中国一家大型精神病医院接受奥氮平和除了氯氮平外其他SGA治疗的患者。发现在通过PANSS总分和子量表评分评估的一般症状控制中，奥氮平和其他SGAs同样有效，而在通过PANSS项目G12，ITAQ总分和分量表评分评估的自知力恢复中，奥氮平组显示出明显的改善。同样，奥氮平在出院后一年内也显示较低的药物停药率。尽管已发现奥氮平与其他SGA相比，治疗期明显延长，停药率也较低[3,6,8]，但是在先前的研究中并未对这一现象提供更深入的解释。一种抗精神病药物优于另一种精神药物是可以引出很多的讨论的话题，但一些治疗指南强烈建议早期使用奥氮平[29]。虽然一些临床试验显示奥氮平比其他SGAs更好的减轻症状，但更多研究未发现两者存在显著差异[4,6,9]。我们的研究是首次报道，与住院治疗期间其他SGAs治疗的患者相比，奥氮平治疗的患者的IRAQ和PANSS的G12的改善更好。先前的研究表明，自知力与治疗依从性高度相关[18-21]，相应的治疗的依从性又与停药药物密切相关[20,22]。因此，我们的数据表明奥氮平在改善自知力方面的优势可能是由于治疗时间长和停药率低。

目前很少有研究评估不同抗精神病药物对自知力水平的影响。一项针对55名受试者的研究表明，在6个月的随访中，包括奥氮平、阿立哌唑和齐拉西酮在恢复精神分裂症患者的自知力方面具有相同的疗效[32]。这是一个与我们的研究对象不同的门诊随访，该研究检测了相对较大样本的住院期患者急性期的自知力的变化。另一个事实是，中国急性精神分裂症患者的自知力水平比美国患者更为严重[33]。虽然其原因尚不清楚，但这种自知力在基线就相对较低的水平，潜在地为患者提供了更好的改善潜力，这在其他一些研究中可能不存在。

尚不清楚SGAs如何影响精神分裂症患者的自知力。一些研究表明，改善对SGAs的自知力至少可部分归因于精神病理学改善，而不是这些药物对自知力本身的特定影响[32]，因为自知力和精神病理学的严重程度与疾病的急性期之间有着很强的相关性[34]。然而，奥氮平和其他SGAs在所有症状范围内显示出相似的功效这一事实表明两个结构域之间可能存在独立性。因此，奥氮平的其他的作用机制可能参与到自知力改善，可能涉及到与自知力相关的特定脑区，这一假设认为自知力是精神分裂症的一个特定的精神病理学维度，与症状并不完全相关[35]。

另一方面，奥氮平的急性和慢性使用都与多种代谢副作用相关，尤其是体重增加[36]和高脂血症[37]。在我们的研究中，平均住院治疗9周后，发现奥氮平患者的体重增加明显高于其他SGAs。对于血浆升高，TC和TG水平，多达21%的奥氮平治疗受试者出现高脂血症，总TC和/或TG水平超出正常范围的上限，其他SGAs患者只有7.0%。我们的研究结果表明，即使短期使用奥氮平，也需要密切监测体重和血浆脂质水平。

4.2 不足

由于一些不足，应谨慎对待结果。这项研究是在中国的一个医院的住院病人中进行的，病人在入院时经常表现出严重的精神病和低水平的自知力。因此，这些结果并不适用于所有精神分裂症患者。其次，由于观察性研究的性质，缺乏随机分配和一些偏倚因素，如治疗医生的个人处方偏好，药物价格和治疗史，临床医生在奥氮平或其他SGA之间的选择也可能受到影响。第三，缺乏腰围，臀部，身体质量指数数据可能会限制与其他研究的比较。

4.3 意义

尽管存在上述的局限性，但我们的研究首次表明，奥氮平可能在精神分裂症患者出院后一年内提供更好的自知力和更低的药物停药率。这可能是奥氮平患者用药时间更长的主要原因之一，即使有更多的代谢副作用。我们未来的研究有必要，进一步研究不同的抗精神病药物在不同的临床背景下自知力的差异。

资金来源

这项工作得到了中国广州计划科技（201607010131号）的支持。资金来源单位不参与研究设计、分析、数据解释、撰写及发表过程。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

伦理审批

本研究获得广州医科大学附属脑医院伦理委员会批准（批准号2014—047）。

作者贡献

何红波博士、周燕玲博士和罗建东博士共同设计的本研究，何红波博士起草研究方案。周燕玲博士和杨铭哲博士收集数据和统计分析。初稿由何红波博士和李雄雄负责初稿撰写。周燕玲博士和罗建东博士共同审核最终的版本。所有作者都贡献并批准了最终的手稿。