甲基苯丙胺所致精神病性障碍与精神分裂症患者工作记忆缺陷的比较研究

甘鸿，宋振华，许珮玮，苏杭，潘盈盈，赵敏,*，刘登堂,*

1．前言

物质滥用是世界性公害问题，据统计全球吸毒人数约为2.5亿[1]，而且，近年来以甲基苯丙胺（methamphetamine，MA）为代表的合成毒品滥用人数明显增加，在我国MA已取代海洛因成为第一大毒品[2]。MA具有药物依赖性、兴奋性及导致幻觉妄想等精神病性症状的多种药理活性[3,4]。甲基苯丙胺所致精神病性障碍（methamphetamine-associated psychosis，MAP）的临床表现与精神分裂症极为相似，如引起幻觉、被害妄想、关系妄想及认知功能损害等表现[5]，研究发现MA可增加皮层至黑质纹状体以及中脑-边缘系统的谷氨酸能神经递质，增加中脑-皮质通路的多巴胺能神经递质，而大脑皮层内过多的谷氨酸和多巴胺超过了γ-氨基丁酸的抑制作用，从而导致精神病性症状的出现[6]。

工作记忆(working memory，WM)作为高级认知功能的工作平台，对日常生活具有重要意义，WM主要包括一个中央执行系统及两个子系统，其中，中央执行系统具有执行控制、管理及更新等多种功能[7]。国内外研究发现MAP患者与精神分裂症患者均存在明显的WM缺陷，并且WM缺陷影响及预测着患者的功能预后[8]。然而，目前MAP患者与精神分裂症患者工作记忆的比较研究较少，缺乏明确结论。Jacobs等应用可重复成套神经心理测验评估了言语性工作记忆，结果发现MAP和精神分裂症患者的言语性WM缺损程度相似，而Chen 等[10]应用简明精神分裂症认知评估测验评估言语性工作记忆，结果发现MAP患者的言语性WM要优于精神分裂症患者。本研究拟以MAP患者及精神分裂症患者作为研究对象，应用n-back任务评估工作记忆的中央执行系统，预期明确MAP患者和精神分裂症患者的工作记忆（尤其中央执行系统）缺损的程度，以及WM缺损与临床特征的相关性。

2．对象与方法

2.1 研究对象

既往研究发现MAP患者的认知功能存有明显的性别差异，并且物质滥用患者中以男性居多[11]，故本研究仅选择男性患者作为研究对象。

2.1.1 甲基苯丙胺所致精神病性障碍（MAP）组

本组研究对象均来自于2016年上海市强制戒毒所的在押戒毒人员。入组标准：(1)符合美国精神障碍诊断与统计手册第四版修订版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision,DSM-IV-TR）中甲基苯丙胺所致精神病性障碍的诊断标准；(2)经国际神经精神访谈（the MINI-International Neuropsychiatric Interview，M.I.N.I）6.0访谈不符合任何其他精神疾病的临床诊断；(3)年龄为18～45岁；(4)汉族，视力或矫正视力正常；(5)除了甲基苯胺外无其它物质滥用史；(6)入组时至少戒断24小时，避免苯丙胺中毒效应；(7)获本人或监护人的知情同意。排除标准：脑器质性疾病、严重躯体疾病、6个月内曾接受电休克治疗者，以及兴奋激越、消极自杀等不合作或存在风险的患者。

2.1.2 精神分裂症（SCZ）组

本组研究对象均来自于2014-2016年上海市精神卫生中心的住院患者。入组标准：(1)符合美国精神障碍诊断与统计手册第四版修订版（DSM-IV-TR）中精神分裂症的诊断标准，(2)经MINI 6.0访谈不符合任何其他精神疾病的临床诊断；(3)年龄为18～45岁；(4)汉族，视力或矫正视力正常；(5)获本人或监护人的知情同意。排除标准：脑器质性疾病、严重躯体疾病、使用过精神活性物质者、6个月内曾接受电休克治疗者，以及兴奋激越、消极自杀等不合作或存在风险的患者。

本研究招募了30例MAP患者，其中2例患者因合并甲基苯丙胺以外其他物质滥用史（一例合并海洛因滥用史，一例合并大麻滥用史）被剔除该研究。并且共招募了30例精神分裂症患者，其中两例拒绝完成n-back任务范式。图1显示了本研究入组及评估病人的流程。

图1．研究流程图

2.2 研究方法

2.2.1 精神症状评定

应用阳性与阴性症状量表[12]（Positive And Negative Syndrome Scale, PANSS）中的阳性量表评估患者的精神症状及其严重程度，阳性量表主要包括7个条目：P1妄想，P2概念紊乱，P3幻觉行为，P4兴奋，P5夸大，P6猜疑/被害，P7敌对性，每个条目均采用1～7分评定，总分的理论范围为7-49分。其中文版有较好的信、效度，适用于精神分裂症症状的量化评估[13]。 应用临床总体印象量表[14]（Clinical Global Impression，CGI-S）评定患者的疾病严重程度及其社会功能，采用0～7分评定：(0)无病，(1)基本无病，(2)极轻，(3)轻度，(4)中度，(5)偏重，(6)重度，(7)极重度。

2.2.2 渴求评估

以视觉模拟评分法[15]（visual analog scales ,VAS）评估MAP患者对MA的渴求程度，具体方法：使用一条长100mm的直线，0 mm处表示完全没有渴求，100 mm处代表最强渴求，要求被试在直线上标出能代表自己当前渴求程度的位置，而被试标记点到0 mm之间的距离代表了MAP患者的渴求程度。

2.2.3 工作记忆评估

本研究应用基于语言材料的n-back任务测评被试对激活信息的管理、更新及执行控制能力。n-back任务被认为是测评工作记忆的经典范式[16]，n分别等于0，1或2，n=0时，要求被试仅对当前任务作出反应，有学者认为主要反映了被试的集中注意能力[17]；n=1时，要求被试将当前任务与相邻的前一个任务进行比较，判断两者是否一致（匹配或不匹配），并分别按不同键进行反应；n=2时，要求被试将当前任务与间隔的前一个任务进行比较，同样需要判断两者是否一致，并分别按不同的反应键进行反应。

本研究应用Eprime 2.0编写实验程序，选用8个大写辅音字母（C，H，K，M，P，S，V和X）作为刺激材料。试验开始时首先呈现中央注视点“+”500 ms，然后屏幕中央呈现刺激（即上述8个辅音字母中的任一个），被试按键反应后刺激消失，如果被试反应时间超过3000 ms则刺激自动消失（即最长反应时<3000 ms）。总试验次数为80次，其中匹配试验比例为30%，主要结果指标是匹配试验正确反应的正确率（%）。每次实验前至少有10次练习实验，要求被试充分理解试验目的及过程，针对某些患者可以增加练习试验次数直至患者完全理解。图2显示了n=2的工作记忆任务示意图。

2.3 统计方法

应用SPSS 19.0软件进行统计处理和数据分析。采用独立样本t检验对两组的人口学及临床特性进行比较。应用2*3重复测量方差分析对n-back数据进行处理，其中组间变量为组别（MAP组及精神分裂症组），2个水平；组内变量为记忆负荷n（n分别为0，1及2)，3个水平。有学者认为当n=0时，任务比较简单，仅要求被试对当前任务进行反应，主要反映被试的集中注意能力，而记忆负荷极小[17]，因此，该研究进一步将n-back任务成绩转换为标准分数，即Zn-back，而Zwm=（Z1-back+Z2-back）揭示了被试的工作记忆能力，应用协方差分析比较两组工作记忆的差异。此外，采用相关分析的方法分析了工作记忆与人口学及临床特性的相关性。所有统计检验均采取双侧检验，以p<0.05为差异有统计学意义。

图2．n-back任务测试图(n=2)

3．结果

3.1 MAP患者与精神分裂症患者人口学及临床特征的比较

表1显示了MAP患者及精神分裂症患者的人口学资料及临床特征。两组被试均为男性，年龄和教育程度的组间差异均无显著性。MAP组与及精神分裂症组的PANSS阳性量表分分别为14.32（4.21）及19.50（5.47）分，CGI疾病严重程度分分别为4.29（0.71）及4.79（0.92）分，两者的组间差异均有显著性，揭示精神分裂症的幻觉妄想等阳性症状分数高于MAP患者。

3.2 MAP患者与精神分裂症患者工作记忆的比较

对n-back数据进行重复测验方差分析，结果显示：组间变量（组别）的主效应显著，F=14.56，p<0.001；组内变量（n）的主效应显著，F=116.38，p<0.001；并且，组间变量与组内变量的交互作用亦显著，F=9.45，p<0.001（详见表2），结果提示MAP组的n-back任务正确率高于精神分裂症组，且与n-back任务负荷有交互作用。

经Z转换后，以Z0-back作为协变量进行协方差分析，结果MAP患者及精神分裂症患者的Zwm（Z1-back+Z2-back）分别为0.91（0.77）和-0.91（2.11），组间差异有统计学意义（F=19.25，p<0.001），结果提示MAP组的工作记忆成绩优于精神分裂症组。

3.3 MAP患者及精神分裂症患者工作记忆缺陷与临床特征的相关性

分别以Zwm（Z1-back+Z2-back）作为因变量，以人口学资料及临床特征作为自变量进行相关分析，结果无论是MAP患者，还是精神分裂症患者，均未发现有统计学意义的指标，提示MAP患者及精神分裂症患者的工作记忆缺陷与上述人口学或临床特征之间相关性不显著。

4．讨论

4.1 主要发现

本研究通过比较研究MAP患者和精神分裂症患者工作记忆能力，发现两组间的工作记忆存在显著性差异，并且控制注意力因素影响后这种显著性差异仍然存在，这提示MAP患者的工作记忆能力（尤其是中央执行功能）要显著优于精神分裂症患者。Chen 等[10]的研究也得出类似的结果，他们应用简明精神分裂症认知评估量表评估精神分裂症和MAP患者的认知功能，结果发现MAP的工作记忆能力是显著优于精神分裂症患者的。但是Jacobs等[9]应用可重复成套神经心理状态测验评估MAP和精神分裂症患者的工作记忆状态，结果却发现MAP和精神分裂症患者有着相似程度的功能损伤，Jacobs认为其研究的样本量较少（仅19例精神分裂症患者，20例MAP患者），两组被试年龄和种族的不匹配，所用的认知功能测试工具敏感性不高这些可能的相关因素导致了阴性结果。所以，就目前研究结果来看，我们认为MAP患者对激活信息的管理、更新及执行控制能力优于精神分裂症患者。

工作记忆对患者的治疗疗效及功能预后都有着重要影响。一篇纳入34项研究的系统综述发现精神障碍患者的工作记忆能力对其社会功能和症状康复有着积极影响，即工作记忆能力越好，其治疗效果越好，功能预后及社会功能恢复也越好[18]。甚至有学者认为认知功能可作为精神障碍患者预后判断的生物学标记[19]。所以MAP患者和精神分裂症患者不同的工作记忆缺陷可能会给治疗疗效与功能预后带来不同的影响，在今后的治疗中应更加重视工作记忆的锻炼及康复治疗。

表1．MAP患者与精神分裂症患者人口学资料及临床特征的比较

表2．MAP组和SCZ组n-back正确率比较

表3．MAP组和SCZ组Z分数比较

本研究是基于语言材料编制的n-back任务评估被试的工作记忆，而目前普遍认为顶叶（缘上回)是语音工作记忆的重要脑区，该脑区的损失可导致患者听觉-言语记忆广度降低，患者无法在工作记忆中保持词串[7]。Ezzatpanah等[20]发现相对于MAP患者，精神分裂症患者在视觉搜索任务得分更低，而该任务也是主要与顶叶的功能相关。所以，精神分裂症患者顶叶的损伤比MAP患者更加严重是本研究结果的一个可能基础机制。虽然目前尚无直接证据证实该结论，但是针对精神分裂症患者的研究发现其脑区在顶叶的损伤是显著的[21]，而MAP患者的脑区损伤主要在中脑皮质通路和额叶纹状体系统[6,22]，有报道称MA成瘾者在纹状体[23-25]和前额叶皮质[26]存在着更低的多巴胺转运蛋白水平，而且结构脑影像学研究也发现苯丙胺滥用导致患者脑内颞叶、枕叶、额叶及岛叶灰质体积的显著减少，其中额叶灰质体积减少最为常见[27]。但是鲜有报道MA成瘾者大脑顶叶的功能受损，并且Eisch and Marshall在动物实验中发现老鼠纹状体的神经受损和顶叶细胞的神经受损的机制可能存在差异[28]。所以MAP患者和精神分裂症患者的不同的脑区受损可能是其认知功能存在差异的一个重要原因，但是仍需要更直接的证据去证实，比如MAP患者和精神分裂症患者脑影像学的对比研究。

MAP患者工作记忆缺陷与人口学资料的相关分析未发现有统计学意义的指标，这和既往研究是存在差异的，Salo等[22]研究发现MA依赖患者在戒断早期即有认知功能损害，随着戒断时间的增长，其认知功能可逐渐改善。此外，弥散张量成像（DTI）研究发现MA可影响脑内白质及纤维束的神经传导[29]，导致右前额白质、双侧放射冠、胼胝体膝部及海马等多个部位的FA值降低，并且额叶白质的ADC值与MA滥用时间呈正相关[30]。MAP的静息态fMRI研究也有类似发现[31,32]。这些研究结果提示MAP患者的认知功能缺损程度可能与其戒断时间具有相关性，但是本研究并未得出类似的结果，这可能有多方面的原因。结合本研究入组病人的资料特性，我们发现主要的原因可能是入组病人的戒断时间都比较集中（主要是在2-4个月之间），而Salo研究的MA成瘾者戒断最长时间达一年以上，所以仍需要更多的研究人群或者纵向研究来明确其中相关性。此外，本研究的样本量较少，得出的阴性结果可能是因为II类错误，所以还需要不断得重复试验以得到真实的结果。

目前普遍认为精神分裂症患者的认知功能障碍是原发的，可能在精神分裂症的潜伏期或早期就已发生[33]，在某种程度上是相对独立于阳性症状、阴性症状以外的精神病理类型[34]。本研究的结果也支持该结论。同时，本研究结果也提示MAP患者的认知功能损害也可能是相对独立的一个临床症状，这与Salo等[35]人的研究结果类似，他们应用Stroop试验评估被试注意选择能力，应用PANSS量表评估被试精神症状，在相关性分析中并未得到有意义的结果。但也有研究发现MA依赖者的认知缺陷与焦虑抑郁[36]或者阴性症状[10]的严重程度有相关性。目前MA依赖者认知功能与临床特性的相关性研究较少，缺乏明确结论。本研究所得的阴性结果也可能与临床症状评估项目较少，一些可能存在的相关性在考虑之外有关，所以仍需要更多更完善的试验来验证。

4.2 研究局限性

本研究存在一定的局限性。虽然本研究采用的n-back任务是测评工作记忆的经典范式，但是目前有多种评估工作记忆的范式或量表，仍有必要进一步多种评估工具共同评估患者的工作记忆能力，以使研究结果更加可靠。本研究仅为横断面研究，未有纵向随访，不能更全面的比较处于不同时期的被试的工作记忆能力来判断戒断者的认知功能的动态变化。而且本次研究样本很小，每组仅有28名被试，因此一些阴性结果（即不能鉴别出两组的差异）可能是因为II类错误。所以仍需要更大样本量、更详细的随访研究来验证本研究的结果。

4.3 研究意义

工作记忆作为高级认知功能的工作平台，它代表一种容量有限的，在短时间内保存信息（维持），并对这些信息进行心理处理（操作）的过程，对日常生活具有重要意义。WM主要包括一个中央执行系统及两个子系统，其中中央执行系统具有执行控制、管理及更新等多种功能[7]。国内外研究发现MAP患者与精神分裂症患者均存在明显的WM缺陷[8]。然而，目前MAP患者与精神分裂症患者工作记忆的比较研究较少，缺乏明确结论。本研究采用神经心理测验范式（n-back任务）检测被试的工作记忆能力，明确MAP患者和精神分裂症患者的工作记忆（尤其中央执行系统）功能缺损的程度，以及WM缺损与临床特征的相关性。

资金来源

上海市精神卫生中心国际合作项目(International Collaborative Foundation of Shanghai Mental Health Center)（2015-YJGJ-02），上海市卫生系统重要疾病联合攻关重点项目(Shanghai Municipal Health and Family Planning Commission) （2014ZYJB0002）．国 家自然科学基金（National Natural Science Foundation of China）（81771436），国家自然科学基金（National Natural Science Foundation of China）（81371479），上海市精神卫生中心早期精神病性障碍科(Early Psychosis Program of Shanghai Mental Health Center)（2013-YJTSZK-05），及上海市重性精神病重点实验室（Shanghai Key Laboratory of Psychotic Disorders）(13dz2260500)。

利益冲突

本研究无利益冲突。

知情同意

本研究所有受试者均签署知情同意书。

伦理审批

本研究得到上海市精神卫生中心伦理委员会批准（伦理委员会批件号：2016-33）。

作者贡献

刘登堂、赵敏参与整个研究的设计，论文的修改及最后的定稿；甘鸿、许珮玮、苏杭招募被试，并进行临床症状及认知评估，许珮玮、潘盈盈录入数据，甘鸿、宋振华对数据进行统计分析，完成初稿。所有的作者阅读并通过了原稿的最终版本。