血清TG/HDL及瘦素脂联素水平与2型糖尿病视网膜病变的相关性

陈之阳 孙伟峰 曹健

(1.苏州大学第二附属医院高新区医院眼科，江苏 苏州 215000；2.上海市长海医院眼科，上海 200000; 3.淮安市淮阴医院眼科，江苏 淮安 223200)

糖尿病视网膜病变(Diabetic retinopathy，DR)病理机制复杂，大多数学者认为DR与血管内皮功能受损有关[1-2]。瘦素是一种人体脂肪组织特异性分泌的多肽活性因子，在人体生长发育、免疫功能、细胞炎症反应、血管形成、血小板聚集及上皮细胞增殖迁移等方面具有重要的调节作用[3-4]。脂联素是人体脂肪组织特异性分泌最多的一种细胞因子，具有增加胰岛素敏感性、抗炎、抗动脉粥样硬化抑制血管生成的作用[5-6]。近年有学者提出血脂异常参与了糖尿病视网膜病变的发展，甘油三脂高密度脂蛋白胆固醇(TG/HDL)比值可作为预测心血管疾病的危险因素。但目前对于TG/HDL在2型糖尿病视网膜病变的研究报道较少。本研究通过对2型糖尿病视网膜病变测量血清TG/HDL、瘦素、脂联素水平进行相关性分析，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年1月～2016年12月在苏州大学第二附属医院高新区医院住院的2型糖尿病患者194例为研究对象，根据散瞳眼底所见，按照病情严重程度分为非糖尿病视网膜病变组(NDR)、轻度非增殖型糖尿病视网膜病变组(NPDR)、中度非增殖型糖尿病视网膜病变组(NPDR)、重度非增殖型糖尿病视网膜病变组(NPDR)、增殖期糖尿病视网膜病变组(PDR)、高危糖尿病视网膜病变组(PDR)；另外选择同期健康体检人群40例作为健康对照组，设为NC组，其中男22例，女18例，年龄39～64岁，平均(55.98±7.98)岁；NDR组患者32例，男18例，女14例，年龄45～65岁，平均(54.66±8.41)岁，糖尿病病程1～14年，平均(5.21±3.15)年；轻度NPDR组患者30例，男16例，女14例，年龄48～67岁，平均(54.94±9.41)岁；中度NPDR组患者38例，男22例，女16例，年龄41～66岁，平均(54.84±9.37)岁；重度NPDR者32例，男19例，女13例，年龄48～62岁，平均(54.61±9.61)岁；PDR组28例，男16例，女12例，年龄45～71岁，平均(53.82±8.67)岁；高危PDR组34例，男18例，女16例，年龄47～65岁，平均(55.26±9.01)岁。7组年龄、性别差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均使用复方托吡卡胺滴眼液(规格：5ml:25mg，国药准字H20055546)充分散瞳，并用裂隙灯检查眼底，发现有问题。进一步行眼底荧光血管造影检查。排除非糖尿病引起的DR。DR分期参照2003年糖尿病视网膜病变的国际临床诊断及分期标准。若双眼均发病，则以病重侧为标准。纳入标准：①符合世界卫生组织(WHO)家委员会2006年制定的糖尿病诊断标准。②经医院伦理委员会批准，配合本研究并签署知情同意书者。排除标准：①心、肺、肝、肾、脑等重要脏器功能障碍患者。②合并有糖尿病急性并发症者。③近期或正在服用糖皮质激素、避孕药、噻唑烷二酮类等影响结果判定药物者。

1.2 方法 所有受试者于入院首日晚餐后禁食8～12h，抽取肘静脉血10ml，其中4ml血液采用全自动生化分析仪测定空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。糖化血红蛋白(HbA1c)采用免疫比浊法测量。剩余6ml经离心机离心(转速3000r/min，离心半径12cm，离心时间10min)，提取血清，冰箱内低温(-20℃)留存待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清脂联素水平，ELISA试剂盒采购自美国R&D 公司，严格按照ELISA流程操作。同批血清测量血清瘦素水平，方法采用放射免疫测定法。

2 结果

2.1 各组患者血生化指标比较 结果显示，各组TC和LDL-C比较差异无统计学意义(P>0.05)；DR 6 组与NC组比较，FPG、HbA1c、TG、HDL-C和TG/HDL-C差异均有统计学意义(P<0.05)；DR 6组FPG、HbA1c差异均无统计学意义(P>0.05)，DR 6组中随着DR病变越严重，HDL-C水平水越低，TG/HDL-C比值越高，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 各组患者血清瘦素和脂联素水平BMI矫正结果比较 为排除BMI对血清瘦素、脂联素的干扰，方差分析结果显示，各组血清瘦素、血清脂联素水平差异均有统计学意义(P<0.05)。其中DR 6组血清瘦素均高于NC组，脂联素均低于NC组(P<0.05)；DR 6组中随着DR病变严重程度级别越高，血清瘦素值水平越高，脂联素水平越低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 各组患者血生化指标比较Table 1 Comparison of Blood biochemical indexes in each group

表2 各组患者血清瘦素和脂联素水平BMI修正结果比较Table 2 Comparison of serum leptin and adiponectin levels and BMI corrected results in each group

2.3 DR独立危险因素logistic回归分析 将影响DR严重程度的危险因素作为自变量，以具有等级关系的(NDR、轻度NPDR、中度NPDR、重度NPDR、PDR、高危PDR组相关资料)为因变量，采用独立危险因素logistic回归分析，结果显示，HDL-C与DR严重程度无相关性(P>0.05)；TG/HDL-C、血清瘦素与DR严重程度呈正相关(P<0.05)；血清脂联素与DR严重程度呈负相关(P<0.05)，见表3。

表3 DR多因素logistic回归分析Table 3 DR multivariate logistic regression analysis

3 讨论

糖尿病视网膜病变是国外发达国家中致盲的主要原因之一，近年来其发病率在我国呈快速上升趋势。各类文献报道提示，在2型糖尿病患者中DR发病率在24%～70%[7]。糖尿病病程10年以上的患者，超过90%的1型糖尿病患者及超过50%以上的2型糖尿病患者可引起视网膜病变，甚至累及双眼，导致视力不可逆损害[8]。因此DR的预防和早期诊断非常重要。

DR的病理机制复杂，由于视网膜组织的缺血缺氧性改变，可诱导视网膜新生血管的生长，新生血管稳定性较差，极易破裂引起出血，视网膜受到纤维组织的收缩后可引起视网膜脱离、玻璃体积血等严重病变[9]。DR的发生不仅与本身血糖高有关，其他因素包括高血脂、高血压等也参与了糖尿病的发生发展[10]。2型糖尿病患者大部分合并有血脂异常，但以往大部分研究主要是关于血脂异常与糖尿病大血管病变的关系，而与糖尿病微血管病变研究较少，目前关于DR与血脂异常的作用机制尚不清楚。国内很多学者证实了DR与血脂异常的关系，但是差异性较大。本研究结果表明DR患者中确实存在脂代谢异常。由于血脂异常可通过引起血流动力改变，导致视网膜缺血缺氧，发生氧化应激反应，进而导致血管内皮功能紊乱，最终发生眼底出血、渗出，动脉硬化等微血管病变。同时高血脂可诱导微血栓的形成，破坏视网膜屏障，引起血液中血浆脂蛋白等物质的渗出，导致视网膜水肿的发生[11-12]。通过logistic回归分析，发现TG/HDL-C是DR的独立危险因素。因此TG/HDL-C可作为早期视网膜病变的预测指标之一，通过观察TG/HDL-C水平的变化，对DR的治疗和控制具有重要的临床价值。

脂肪组织是胰岛素作用的靶器官，与人体胰岛素敏感性、血管内皮功能及炎症反应密切相关，可分泌多种细胞因子和激素参与胰岛素抵抗相关疾病的发生发展。瘦素是有脂肪组织特异性分泌的一种蛋白活性因子。瘦素可通过促进一氧化氮(NO)的释放，引起内皮功能紊乱，并通过上调金属蛋白酶及其组织抑制因子(TIMPs、MMPs)的表达，引起内皮细胞增生，参与新生血管的形成[13]，而新生血管正是PDR重要的标志之一。免疫组化研究发现大量瘦素和瘦素受体存在于糖尿病患者视网膜纤维血管细胞中。罗云枫[14]研究提示，PDR患者的玻璃体中瘦素浓度显著增高。体外实验证实，PDR玻璃体中的瘦素浓度可显著刺激视网膜新生血管的生长[15]。而本研究结果显示，血清瘦素与DR严重程度呈正相关，是DR的独立危险因素。表明瘦素可能是促进DR发生发展的直接因素之一。

脂联素是脂肪细胞特异性分泌的一种胶原结合蛋白，全场247个氨基酸残基，apM1 基因所编码，具有抗动脉粥样硬化、调节糖代谢和脂肪代谢等功能[16]。本研究结果发现，糖尿病视网膜病变患者的血清脂联素均低于健康对照组，而血清脂联素与DR严重程度呈负相关，是DR的保护因素，表明脂联素可能参与了DR的发病过程。与胡伟[17]研究一致。笔者分析，脂联素能抑制DR的发生，其可能机制为：①拮抗视网膜周围血管内皮生长因子作用，减轻血管内皮的炎性反应[18]。②当视网膜屏障破坏，血管内皮细胞受损时，脂联素可覆盖在血管壁上，同时抑制内皮黏附分子的释放，抑制血管平滑肌细胞的增值，减轻血管内皮的损伤，避免微动脉瘤的生成。③可激活内皮细胞NO合酶，促进NO的生成，抑制血小板聚集，延缓或避免新生血管生成[19]。

4 结论

血清TG/HDL、瘦素水平是2型糖尿病视网膜病变的独立危险因素，脂联素是2型糖尿病视网膜病变的保护因素，但是由于本研究病例较少，部分数据存在偏倚，因此在药物干预及生活方式的干预下，能否以瘦素、脂联素作为治疗的新靶点，用于控制DR的发生和发展仍需要进一步深入研究和探索。