高压氧联合胰激肽原酶对老年糖尿病伴视网膜病变患者的相关性影响*

李婧 任卫东 王敏敏 张丽茜 崔婧

(河北北方学院附属第一医院 1.内分泌科；2.重症医学科，河北 张家口 075000)

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)以视物模糊、视力下降等为主要表现，是糖尿病常见的视网膜微血管并发症之一，也是导致患者失明的主要原因[1]。流行病学调查显示，全球糖尿病患者人数已经达到4.15亿[2]，其中95%左右为2型糖尿病(T2DM)，而我国为全世界糖尿病患者最多的国家，目前已经达到9800万[3]，发病率约为9.7%，T2DM老年患者约占1/2，这些糖尿病患者中约有25.3%会发生DR[4]，近年来DR的发病率随着T2DM发病率的增加而不断上升，每年因DR失明的患者可达12000～24000例[5]，严重影响患者生命质量。DR病情进展存在的潜在视力丧失是患者关注的重点，目前尚无治疗DR的特效药物，临床上以控制血糖、血压、血脂等基础治疗，联合其他药物、激光手术等综合疗法为主[6]。胰激肽原酶为提取自猪胰蛋白酶，有改善微循环的作用，能够提高DR的治疗效果；高压氧治疗也是能够延缓DR病情发展的手段之一[7-8]，但现阶段两种治疗方式联合应用的研究较少，本次研究即探讨高压氧联合胰激肽原酶对老年DR患者视网膜血流、血管内皮生长因子(VEGF)的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自2015年4月～2017年4月来我院内分泌科治疗的老年DR患者146例作为研究对象，经我院伦理委员会审核通过，按随机数字表法分为对照组和研究组两组，每组各73例。对照组(146眼)予以安慰剂治疗，其中男性42例，女性31例，年龄60～78岁，平均(68.74±8.25)岁；T2DM病程7～20年，平均(13.83±2.84)年；DR分期：Ⅰ期17例，Ⅱ期34例，Ⅲ期22例；空腹血糖(FPG)水平为(7.43±1.03)mmol/L，糖化血红蛋白(HbAlc)水平为(8.11±1.08)%；总甘油三酯(TG)水平为(1.95±0.27)mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平为(2.71±0.32)mmol/L；收缩压(SBP)为(124.75±14.11)mmHg，舒张压(DBP)为(75.84±8.02)mmHg。研究组(146眼)予以高压氧联合胰激肽原酶治疗，其中男性40例，女性33例，年龄62～77岁，平均年龄(68.25±8.16)岁；T2DM病程9～19年，平均(13.56±2.42)年；DR分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期33例，Ⅲ期24例；FPG水平为(7.51±0.95)mmol/L， HbAlc水平为(8.16±1.02)%；TG水平为(2.01±0.24)mmol/L，LDL-C水平为(2.76±0.29)mmol/L；SBP为(125.02±14.03)mmHg，DBP为(75.92±8.13)mmHg。两组间性别比例、年龄分布、T2DM病程、DR分期、血糖、血脂、血压等一般临床资料无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①所有患者符合2012年加拿大眼科学会(COS)《COS循证临床实践指南：糖尿病视网膜病变的管理》[9]中关于DR的诊断标准，并经裂隙灯生物显微镜下眼底检查、眼底荧光造影检查(FFA)等确诊。②年龄≥60岁。③DR分期为Ⅰ～Ⅲ期。④患者或家属签订知情同意书，积极配合此次研究。排除标准：①血糖控制不良的患者。②患有视网膜炎症、视网膜脱离、黄斑病变等其他视网膜病变的患者。③白内障、青光眼患者。④合并慢性感染、创伤等的患者。⑤合并恶性肿瘤、严重肝肾功能异常、出血性疾病等的患者。⑥存在精神、认知障碍、无法配合治疗的患者。⑦对胰激肽原酶过敏的患者。

1.3 治疗方法 两组患者均常规接受糖尿病教育、给予糖尿病饮食、合理运动、控制血脂、血压在正常范围内，采用口服降糖药、胰岛素等将空腹血糖(FPG)控制在≤7.8mmol/L，餐后血糖≤11.1mmol/L。对照组给予口服安慰剂1片，3次/d，口服。研究组给予胰激肽原酶肠溶片(常州千红生化制药股份有限公司，国药准字H19993090，规格：每片240IU)240IU/次，3次/d，口服；同时给予高压氧治疗，采用GYS-16型医用高压氧仓(九江海天设备制造有限公司)，治疗压力为0.25mPa，患者戴面罩吸氧，按照吸氧40min-休息1min-吸氧40min的模式进行治疗，于25min内缓慢减压至正常后患者出舱，1次/d。两组患者均连续治疗12周。

1.4 观测指标

1.4.1 临床疗效评价 治疗前后，分别采用FFA和标准对数视力表对患者的眼底变化和视力进行检查。制订临床疗效判定标准：①显效患者视力增加3行及以上，视野扩大≥10°，眼底硬性和软性渗出、微血管瘤、出血点数量较治疗前减少20%以上。②有效患者视力增加2行，5°≤视野扩大<10°，眼底硬性和软性渗出、微血管瘤、出血点数量较治疗前减少不足20%。③无效患者视力无改善或降低，视野扩大不足5°，眼底硬性和软性渗出、微血管瘤、出血点数量较治疗前无变化或增加。

1.4.2 视网膜血流动力学检测指标 治疗前后，采用IU22彩色多普勒超声诊断仪(荷兰ROYAL PHILIPS公司)检测视网膜中央动脉收缩期峰值流速(VPS)、舒张末期血流速度(VED)以及阻力指数(RI)。

1.4.3 血清VEGF、IGF-1、bFGF水平测定 治疗前后，于清晨7:00采集患者空腹静脉血5ml，采用丹麦Labogene GyroSpin型离心机以3000r/min速度离心15min后分离血清，按照试剂盒说明书操作，采用瑞士Tecan Freedom EVOlyzer全自动酶免分析仪，通过ELISA法检测血清VEGF、胰岛素样生长因子(IGF-1)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)水平。

1.4.4 血清炎性细胞因子水平检测 治疗前后，于清晨7:00采集患者空腹静脉血5ml，采用离心机以3000r/min速度离心15min后分离血清，按照试剂盒说明书操作，试剂盒购自深圳市科润达生物工程有限公司。采用全自动酶免分析仪，通过ELISA法检测血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素(IL-6)水平。

1.4.5 安全性评价 治疗过程中，监测患者血、尿、便常规及肝肾功能，观察不良反应的发生情况，并计算不良反应发生率。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 研究组Ⅰ期、Ⅱ期患者的治疗有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；研究组Ⅲ期患者的治疗有效率与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；研究组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[n(×10-2)]Table 1 Comparison of the clinical efficacy of the two groups

注：有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%；相同DR分期，与对照组比较，①P<0.05

2.2 治疗前后两组患者视网膜中央动脉VPS、VED、RI水平比较 治疗后，对照组及研究组视网膜中央动脉VPS、VED水平较治疗前升高，RI水平较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；研究组患者治疗后视网膜中央动脉VPS、VED水平高于对照组，RI水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；研究组与对照组视网膜中央动脉VPS、VED、RI治疗前后差值比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 治疗前后两组患者血清VEGF、IGF-1、bFGF水平对比 治疗后，对照组及研究组血清VEGF、IGF-1、bFGF水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；研究组患者治疗后血清VEGF、IGF-1、bFGF水平低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；研究组与对照组血清VEGF、IGF-1、bFGF水平治疗前后差值比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 治疗前后两组患者视网膜中央动脉VPS、VED、RI水平比较Table 2 Comparison of VPS, VED and RI levels of central retinal artery in the two groups of patients before and after treatment

注：与治疗前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05；治疗前后差值与对照组比较，③P<0.05

表3 治疗前后两组患者血清VEGF、IGF-1、bFGF水平对比Table 3 Comparison of serum VEGF, IGF-1 and bFGF levels in two groups of patients before and after treatment

注：与治疗前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05；治疗前后差值与对照组比较，③P<0.05

2.4 治疗前后两组患者血清hs-CRP、IL-6水平对比 治疗后，对照组及研究组血清hs-CRP、IL-6水平较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；研究组患者治疗后血清hs-CRP、IL-6水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；研究组与对照组血清hs-CRP、IL-6水平治疗前后差值比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.5 两组患者不良反应发生率比较 两组患者出现的不良反应为胃部不适、头晕、耳鸣、倦怠，症状均未经特殊处理自行缓解，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

Table4Comparisonofserumhs-CRPandIL-6levelsintwogroupsofpatientsbeforeandaftertreatment

组别n时间点hs-CRP(mg/L)IL-6(ng/L)对照组73治疗前12.27±1.4332.18±3.85治疗后7.01±0.84①20.88±2.53①差值-5.26±1.17-11.30±3.26研究组73治疗前12.48±1.3232.91±3.26治疗后4.16±0.52①②13.09±1.47①②差值-8.32±1.01③-19.82±2.53③

注：与治疗前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05；治疗前后差值与对照组比较，③P<0.05

表5 两组患者不良反应发生率对比[n(×10-2)]Table 5 Comparison of the incidence of adverse reactions in the two groups

注：与对照组比较，①P>0.05

3 讨论

近年来，随着人们生活水平提高、人口老龄化程度加深，我国T2DM的发病率呈不断上升的趋势，作为常见严重并发症，DR的发生率也随之增加，给患者造成很大痛苦。DR的发生与糖尿病病程、发病年龄、性别、种族、遗传易感性、长期高血糖、高血压、高血脂、吸烟、肥胖等多种危险因素有关，这些因素可导致视网膜毛细血管损伤，通透性增加，出现水肿、渗出，视网膜缺血，晚期新生血管形成，机化、牵拉视网膜并最终导致失明[10-11]。本次研究采用高压氧联合胰激肽原酶对老年DR患者进行干预，胰激肽原酶属于一种蛋白水解酶，具有多种药理作用，能够扩张血管、改善微循环、促进纤溶过程，还能激活磷脂酶A2，防止血栓形成。有研究显示，胰激肽原酶对于早期DR有确切的治疗效果[12]。高压氧是通过间歇吸入高压纯氧来治疗疾病的一种方式，在临床中应用日益广泛，本研究认为，该治疗方式能够增加机体组织含氧量，减轻胰岛素抵抗，能促进纤溶，有效改善病变部位的微循环和缺氧状态，有利于侧支循环建立，还能促进视网膜局部对于药物的吸收，增强药物治疗效果[13-14]。本研究结果显示，研究组Ⅰ期、Ⅱ期患者的治疗有效率及总有效率明显高于对照组，而研究组Ⅲ期患者的治疗有效率与对照组比较无统计学差异，可见高压氧联合胰激肽原酶治疗老年DR的临床效果确切，而且DR分期越早，治疗效果越好。

视网膜微循环障碍贯穿DR发生发展的整个过程，视网膜中央动脉是营养视网膜的主要血管，对视觉的维持也有重要作用，其血流动力学指标与视网膜血供直接相关[15]。VPS能够反映血管的充盈度及血供水平， VED 与远端组织血流灌注状态正相关，RI 则是反映远端微血管阻力的指标，在DR患者体内，视网膜微循环存在障碍，VPS、VED水平下降，RI 水平明显升高[16]。本研究结果显示，研究组患者治疗后视网膜中央动脉VPS、VED水平高于对照组，RI水平低于对照组，说明高压氧联合胰激肽原酶可改善视网膜血流速度，降低血流阻力，改善视网膜微循环，缓解微血管循环障碍状态。

DR可以分为非增殖期和增殖期两个病理过程，非增殖期为疾病早期，若治疗不力可发展为增殖期，导致视力受损甚至失明，而新生血管形成是发展为增殖期的标志。VEGF、IGF-1、bFGF均有新生血管形成有关，VEGF可以由视网膜毛细血管周细胞、色素上皮细胞等释放，具有强烈的刺激血管内皮细胞增殖的作用，能促进新生血管形成，引发疾病进展[17]；IGF-1具有胰岛素样活性，血-视网膜屏障被长期高血糖破坏后，IGF-1能够进入眼内，促进毛细血管内皮细胞增殖，加速血管生成；bFGF与VEGF具有协同作用，能促进VEGF表达，还能促进微血管腔形成，强效促进新血管生成[18]。本研究结果显示，与对照组比较，研究组患者治疗后血清VEGF、IGF-1、bFGF水平较低，可见高压氧联合胰激肽原酶能降低患者血清VEGF、IGF-1、bFGF水平，抑制血管增殖，减轻患者病情。

DR属于慢性低度炎性反应疾病，多种炎性细胞因子参与其发生发展过程。hs-CRP为急性时相反应蛋白，其表达对炎症反应敏感，能早期反映炎症反应和组织受损程度[19]；IL-6也是促炎性因子，能够引发炎症级联反应，介导增生性玻璃体视网膜病变[20]。本研究结果显示，与对照组比较，研究组患者治疗后血清hs-CRP、IL-6水平较低，说明高压氧联合胰激肽原酶能有效降低患者血清炎性细胞因子水平，减轻炎症反应相关的视网膜损伤，延缓病情发展。老年患者体质较弱，高压氧舱封闭环境可能对其产生不利影响，我们对治疗的安全性进行评价，结果显示，两组患者出现的不良反应为胃部不适、头晕、耳鸣、倦怠，对照组不良反应发生率(10.96%)与研究组不良反应发生率(16.44%)比较无统计学差异，表明高压氧与胰激肽原酶联合使用治疗老年DR的安全性较好。

4 结论

高压氧联合胰激肽原酶能有效改善老年DR患者视网膜血流动力学指标，降低血清VEGF、IGF-1、bFGF及炎性细胞因子水平，抑制血管增殖和炎症反应，临床疗效和安全性较好，可广泛应用于DR的临床治疗。