沙格列汀制备技术研究进展

2018-10-16 04:47,,,,,
发酵科技通讯 2018年3期
关键词:沙格列汀中间体甲酸

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(浙江工业大学 药学院,浙江 杭州 310014)

近年来,糖尿病的发病率逐年提高.2013年,我国成人糖尿病患病率高达11.6%,且以每年75 万新增患者的速度增加[1].根据病理学特点,糖尿病可分为两类:Ⅰ型糖尿病,亦称胰岛素依赖性糖尿病;Ⅱ型糖尿病,亦称非胰岛素依赖性糖尿病,其中Ⅱ型糖尿病发病率占90%以上.Ⅱ型糖尿病的主要特征为胰腺β细胞的胰岛素分泌量下降和胰岛素作用下降,即胰岛素抵抗(Insulin resistance, IR)[2].临床上用于Ⅱ型糖尿病的治疗药物主要有胰岛素分泌促进剂(磺酰脲类、氯茴苯酸类)、胰岛素增敏剂(双胍类、噻唑烷二酮类)、胰岛素及胰岛素受体激动剂和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂[3].

沙格列汀(Saxagliptin),化学名(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈-水合物,英文名(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile,分子量315.41,CAS号361442-04-8,是由Bristol-Myers Squibb公司与Astra Zeneca公司联合开发的一种高效二肽基肽酶-4(DPP-4)选择性和竞争性抑制剂,主要用于Ⅱ型糖尿病治疗,2009年7月经FDA批准上市[4-5],商品名Onglyza®.2012年沙格列汀全球销售额超过2亿美元.该药的主要作用机制是通过可逆的、竞争性和选择性抑制二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)[6],减少胰高血糖素样肽-1(GLP-1)水解,增加胰岛素释放从而降低血糖[7].该药降血糖作用明显、毒副作用小、安全性高[8-9].笔者主要综述了利用化学拆分、化学不对称催化和生物催化等方法制备沙格列汀的相关制备技术研究进展.

1 化学拆分法

化学拆分法是一种广泛使用的拆分方法,该法利用手性拆分试剂对外消旋体进行拆分反应,生成两个非对映异构体,再根据两者物化性质的不同达到拆分的目的[10].

王建塔等[4]报道了以金刚烷乙酸为起始原料,经溴代、氧化、氨解、氨基Boc保护以及手性拆分得到(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸,之后再与(1S,3S,5S)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺对甲苯磺酸盐在2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)作用下缩合得到N-[(1S)-2-[(1S,3S,5S)-3-氨甲酰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基]-1-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯,再经酰胺脱水、氨基脱保护得到沙格列汀.合成路线方便简单、反应条件温和、产物质量稳定,但该法总收率仅为16.1%,产率较低,不利于工业放大,其合成路线为

2 化学催化不对称合成法

化学催化不对称合成法是制备手性药物的有效方法之一.该法具有反应速度快、收率高和产物的手性易通过改变配体的手性来修饰等优点.但该法需要使用手性催化剂,而手性试剂价格昂贵,难以获得[11-12].

曹文婷等[13]以(S)-N-叔丁氧羰基-(3-羟基金刚烷-1-基)甘氨酸和2,2′-二硫化二苯并噻唑为原料,在亚磷酸三乙酯的还原作用下生成(S)-N-叔丁氧羰基-(3-羟基金刚烷-1-基)甘氨酸苯并[d]噻唑-2-硫酯;该硫醇活性酯与(1S,3S,5S)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈对甲苯磺酸盐发生缩合反应,再经盐酸脱氨基保护基等步骤得到沙格列汀.该路线的沙格列汀总收率为35.6%,产品纯度在99.9%以上,工艺简单,产率较高,适合工业化生产,其合成路线为

Augeri等[14]以金刚烷甲酸为初始原料,通过LiAlH4还原、Swern氧化和不对称Strecker反应等得到(S)-N-叔丁氧羰基-(3-羟基金刚烷-1-基)甘氨酸(化合物2),总收率为51%,化合物2为合成沙格列汀的关键手性中间体.该反应通过KMnO4氧化引入羟基,效率较低,且后处理困难,反应过程中使用手性氨基醇和剧毒KCN,有违绿色化学的原则,其合成路线为

黄嘉慧等[15]通过对沙格列汀的两个关键手性中间体化合物2、化合物3的合成工艺进行优化,得到较经济且适合工业化生产的沙格列汀合成路线.通过对手性氨基试剂进行加成、催化氢化、KMnO4氧化和还原消除等反应条件的优化,沙格列汀合成成本较专利工艺[16]降低65%左右,化合物2的产率提高52%,化合物3的产率提高6.3%,生产时间缩短27.4%,同时也提高了沙格列汀工业化生产可操作性和稳定性,其改进工艺路线为

刘飞孟等[17]报道了一种沙格列汀的合成方法,该法将丙基磷酸酐用于偶联反应和甲酰胺脱水反应,在甲酰胺脱水反应中使用乙二醇二乙醚为溶剂,减少副反应的发生,降低后处理的毒性,缩短反应时间,工艺路线为

3 色谱分离法

色谱分离法主要用于各种手性化合物的分离、分析和纯度测定等,主要包括气相色谱法(GC)、薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、毛细管电泳法(CE)和超临界流体色谱法(SFC)等[18].

丁徐中等[19]利用Chiralpak ID手性色谱柱,建立了沙格列汀关键手性中间体N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷甘氨酸对映体的液相色谱分离条件.该法具有操作简便、分离度高和准确可靠等优点,为进一步研发沙格列汀关键手性中间体的合成工艺打下了良好的基础.

4 生物催化法

生物催化法是以微生物酶或全细胞作为催化剂,催化制得目的产物,具有立体选择性高、反应条件温和、操作简单、环境友好和副产物少等优点[20-22].Tirunagari等[23]利用固定化脂肪酶(Candidaantarcticalipase B,CALB)将(S)-2,3-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(4)氨解为沙格列汀关键手性中间体(S)-2,3-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲酰胺(5).当底物质量浓度为30 mg/mL(132 mmol/L),流速为0.1 mL/min时,产率超过98%,e.e.值为98.5%.该方法反应模式简单,条件温和,但e.e.值不甚理想,其反应过程为

赵学清等[24]公开了一种酶催化不对称转氨基反应制备沙格列汀关键手性中间体的方法.在氨水中,通过偶联苯丙氨酸脱氢酶和甘油脱氢酶,以甘油和沙格列汀中间体(3-羟基-1-金刚烷基)-2-羰基甲酸为底物,合成1,3-二羟基丙酮和沙格列汀关键手性中间体(2S)-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-氨基甲酸,产率为80%~100%.该反应实现了辅酶NAD+的再生循环和沙格列汀中间体(2S)-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-氨基甲酸的高效合成,其反应过程为

罗煜等[25]通过随机突变和基因克隆的方法实现了苯丙氨酸脱氢酶和甲酸脱氢酶在大肠杆菌中的共表达.通过大肠杆菌的高密度发酵,将底物2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸经还原氨化和氨基Boc保护两步反应直接制得沙格列汀手性中间体Boc-HAG,e.e.值大于99.9%.通过随机突变获得的重组酶具有较高的酶活力和良好的热稳定性,提高了反应的底物浓度,缩短了反应时间,具有较好的产业化前景.

5 结 论

随着人们生活水平的提高和社会老龄化问题的日趋严重,Ⅱ型糖尿病患者比例将不断增加,沙格列汀药物的需求量将逐渐增大.目前,沙格列汀的制备方法主要采用化学合成法,但化学合成法存在反应步骤较多、反应条件苛刻、成本较高、产物得率偏低和环境不友好等缺点.因此,在今后的研究中,如何优化反应条件、减少反应步骤、提高产率以及降低污染等将成为研究的主要方向.此外,利用生物催化法制备沙格列汀及其关键手性中间体,具有立体选择性高、反应条件温和、产率较高和环境友好等优点,亦将成为今后的研究热点.

本文得到了浙江工业大学校级大学生创新训练计划项目的资助.

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