胶质母细胞瘤手术联合精准的放化疗疗效

何东杰 周苏娜 张琰君 常浩 胡静 李瑞 柴文宏 梁军

1空军军医大学第二附属医院放射治疗科（西安710038）；2空军军医大学第一附属医院放射治疗科（西安710038）；3解放军第三医院（陕西宝鸡720000）

胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）占中枢神经系统肿瘤的46.1%[1]，手术联合放化疗的中位生存期仅为14.4个月。放疗作为一种重要的治疗手段，靶区的勾画需要更精确。因此，本文总结2013年1月至2016年1月在空军军医大学第二附属医院放射治疗科治疗的78例患者，分析其临床特点及预后因素，观察MRI与CT融合进行靶区勾画的可行性，为GBM的放射治疗提供决策及依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2013年1月至2016年1月在空军军医大学第二附属医院放射治疗科78例原发GBM患者（表1），男50例，女28例，年龄15～73岁，中位年龄为48岁。临床首发症状为头痛、恶心者54例、肢体活动障碍者11例、癫痫者7例、言语障碍者5例、查体发现者1例。所有患者资料及影像学资料均经患者或家属同意进行观测。

1.2 方法

1.2.1 定位常规仰卧位，热塑膜固定，头膜表面进行金属点标记，GE公司大孔径CT增强扫描，层厚3～5 mm，采集动脉期及延迟期图像，获得影像资料传入TPS计划系统。

1.2.2 CT与MRI图像融合放疗前所有患者进行MRI扫描，各种序列导入TPS计划系统，利用TPS自带的融合功能进行定位CT与MRI初步融合，后选用大脑中动脉、大脑镰等解剖结构进行微调匹配，要求这些组织基本融合，最后进行图像的逐层核对确保准确（图1A），所有图像均经两位以上的高级职称医师与物理师共同评估确定。

1.2.3 靶区勾画及治疗在融合后的MRI图像上进行靶区勾画（图1B）。大体肿瘤体积（gross tu⁃mor volume，GTV）：术前及术后MRI T1增强 +T2 FLAIR或T2异常信号区域；临床靶体积（clinical target volume，CTV）在 GTV 基础上外放 1.0～2.0 cm；计划靶体积（planning target volume，PTV）在CTV的基础上向外放0.3～0.5 cm。所有危险器官照射剂量均在限值之内。放疗剂量为54～60 Gy/27～30 f，5 f/W。

图1 CT与MRI融合勾画靶区Fig.1 The fusion of CT and MRI in target area

1.2.4 化疗放疗期间同步口服替莫唑胺（TMZ）胶囊，剂量按照75 mg/m2，1次/日，连续42 d。放疗结束后休息4周，继续辅助化疗，按照100～200 mg/m2，第1～5天口服，28 d为1周期，建议至少6周期以上。

1.2.5 随访所有患者均经本人或家属同意进行电话随访或到科复查，随访至少1年以上，中位随访时间为14.5个月，从放疗结束后1～3个月进行MRI复查（平扫 +增强 +T2 FLAIR序列）。

1.3 统计学方法使用GraphPad Prism 6.0软件的survival进行分析，比较采用 Log⁃rank Test分析生存率，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特点所有患者生存分析的单因素分析表明放疗前KPS评分、切除范围、ki⁃67、IDH⁃1、放疗与手术间隔时间、TMZ辅助的治疗周期是影响胶质母细胞瘤预后的重要因素（P＜0.05）。

表1 患者临床资料Tab.1 Clinical characteristics in glioma patients

2.2 疗效评价放疗结束1个月后评价近期疗效，完全缓解（CR）7例（8.9%），部分缓解（PR）21例（26.9%），病变稳定（SD）32例（41.1%），病变进展（PD）18例（23.1%），有效率为35.8%。无进展生存期是指从放疗结束时到出现临床或影像进展的时间，总生存期是指从放疗结束至死亡的时间。患者的中位无进展生存时间为9.3个月（图2），中位总生存时间为15.6个月（图3），1、2年总生存率分别为65.4%、29.2%。

2.3 不良反应治疗期间出现白细胞降低4例（5.2%），血小板下降者3例（3.9%），急性放射性脑损伤3例（3.9%），给予对症治疗后上述症状均缓解。化疗期间进行血常规及肝肾功监测，未见严重的骨髓抑制及肝肾功异常。

图2 78例GBM的无进展生存曲线Fig.2 Progression free survival curve of 78 cases of GBM

图3 78例GBM的生存曲线Fig.3 Survival curve of 78 cases of GBM

3 讨论

放疗作为治疗的一个重要手段，通常需要在定位CT上参考MRI进行靶区勾画，瘤床区的确定相对困难。然而CT对组织密度识别精准、MRI对肿瘤范围的分辨较好[2]，结合瓦里安的Eclipse系统能够实现CT及MRI融合的特点，可以通过两种影像的融合进行靶区的初步勾画，可以减少靶区误差，漏靶、减少正常组织的损伤[3]，但是其融合的精确性、参考的组织结构需要大数据进一步确定。

GBM侵袭边界不清，手术联合放化疗的中位生存期仅14.4个月，而年龄、手术切除范围、KPS评分、病理类型、放射治疗的方式均会影响患者的预后[4⁃5]。本组患者的中位OS为15.6个月，略优于文献中报道的生存期，表明精确放疗及规范化疗可提高患者的生存期。该组患者年龄以40岁为分界进行分析，中位生存期未见明显差异，可能与年龄分布不均有关。研究[6]表明手术方式的逐步改善，可提高肿瘤的切除率，减少瘤负荷，并且最大范围的安全切除对预后至关重要[7⁃8]。本研究纳入的患者中近全切者比例占38.4%，生存优于部分切除者，与文献报道一致。此外，术前KPS评分也是影响胶质瘤患者的独立预后因素，KPS评分＞70分的肿瘤患者中位生存期优于KPS评分＜70分[9⁃12]，本研究发现同步放化疗前的 KPS 评分亦与患者的预后相关，提示应当关注放疗前的KPS评分。近年来分子标记检测如：IDH、1p19q、MGMT启动子甲基化状态及血浆中的表达情况[13]、EG⁃FR、TERT是否突变等能提供有效的诊断，评估预后，指导治疗[14⁃15]。本研究也表明常见的标记IDH1突变的患者预后优于野生型。研究[16]也发现，Ki⁃67与胶质瘤的预后、进展相关，表达越高，预后越差，本组研究中Ki⁃67表达＞10%者预后明显较差。SUN等[17]研究表明放疗时间的延迟不会影响患者的PFS，但是与差的OS有关，本研究中放疗与手术间隔超过1个月的患者OS也较差。另外，替莫唑胺联合放疗可提高患者的生存期[18]，而长周期的TMZ化疗可以提高患者的生存时间，并且是相对安全的[19]，本组患者中TMZ的辅助化疗周期＞6周期表现出较好的预后，长期随访患者未见明显的毒性作用。

总之，影响GBM患者预后的因素较多，治疗需要个体化，目前采用手术联合精准放化疗有利于提高患者的生存期。由于本项研究患者纳入数量尚少，分子病理不够完善，尚不能进行进一步的分层分析，有待于后期纳入更多的研究对象及完善分子病理，为GBM患者的临床治疗提供参考。