高血压合并冠心病患者血浆中同型半胱氨酸水平与颈动脉硬化的相关性

冯六六 黄红漫 刘新兵 白艳艳 史骏 杨玉亚 肖文颖 刘天华

上海市杨浦区市东医院心内科（上海 200438）

冠心病作为一种慢性多因素所致疾病，又称冠状动脉粥样硬化性心脏病，有资料显示，其危险因素包括糖尿病、吸烟、高脂血症、高血压等，其中高血压在冠心病的发生、进展过程中起着关键作用，持续增高血压所致血流动力学改变会促使血液中血小板被激活，引起粥样硬化病变，诱发心肌缺血缺氧或坏死，最终形成冠心病[1]。近年来，有报道称同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）是动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的危险因素，而血管病变程度与HCY呈正相关[2]。另有报道表明心血管疾病的发生与其血浆中HCY水平升高具有一定的联系，尤其是原发性高血压患者，AS是其重要的病理基础，其血浆中HCY水平出现不同程度的增高，而高血压合并冠心病患者血浆中HCY水平与颈动脉粥样硬化（carotid atherosclerosis，CAS）的相关性报道相对较少，目前已成为临床研究热点[3-4]。基于此，本文主要深入探究高血压合并冠心病患者血浆中HCY水平与CAS的相关性，旨在为高血压合并冠心病患者的预防和治疗提供依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料采用等距随机抽样法纳入2014年1月至2018年1月于我院收治的236例原发性高血压患者为对象，本研究获我院医学伦理委员会批准。纳入标准：（1）符合《中国高血压防治指南（2010年修订版）》[5]及《冠心病防治指南》[6]相关诊断标准，入院时血压为2～3级高血压，收缩压（systolic blood pressure，SBP）≥ 160 mmHg和（或）舒张压（diastolic blood pressure，DBP）≥ 100 mmHg，均经核素心肌显像、动态心电图等检查证实合并冠心病；（2）年龄≥25岁；（3）对本研究知情且签署同意书。排除标准：（1）继发性高血压，如原发性醛固酮增多症、肾实质性高血压、主动脉狭窄等；（2）合并严重肝、肾、肺及免疫系统、造血系统等原发性疾病；（3）伴冠脉综合征、糖尿病、脑卒中病史；（4）伴各种慢性炎症、恶性肿瘤、甲状腺功能异常、结缔组织疾病者；（5）参加本研究前3个月服用利尿剂、叶酸、维生素B6、维生素B12等影响HCY的药物；（6）伴心肌桥及冠状动脉内支架植入术史、冠状动脉旁路移植术史、冠状动脉内球囊扩张术史；（7）妊娠或哺乳期妇女。按照合并冠心病情况将其分为两组，即A组（单纯高血压组，116例）、B组（高血压合并冠心病组，120例）。236例患者中，男124例，女112例，年龄（42～75）岁，平均（58.32±8.71）岁。

1.2 检测方法

1.2.1 HCY及其他生化指标检测方法所有患者采血前禁食水12 h，应用抗凝管抽取清晨空腹肘静脉血5 mL，使用0.1%乙二胺四乙酸抗凝处理后以3 000 r/min速度离心15 min，血浆分离后置入-20℃冰箱保存待测。采用日立7600型全自动生化分析仪（日本HITACHI公司生产）及其原装配套试剂，以循环酶法对血浆中HCY水平进行测定，并检测空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyc⁃eride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol，HDL⁃C）、低密度脂蛋白（low density li⁃poprotein cholesterol，LDL⁃C）、尿酸（uric acid，UA）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creati⁃nine，Cr），具体操作参考说明书。其中，血浆HCY正常值为5～15 μmol/L。

1.2.2 双侧颈动脉超声检测方法采用PHILIPS SD800多功能彩色多普勒超声诊断仪（Phillip公司生产），探头频率3.5 MHz，由医院影像科固定医师进行IMT检测。具体方法：受试者去枕，于检查床上平卧，头稍偏于检查对侧（约45°），充分暴露颈部视野，以颈总动脉分叉处上方1 cm部位作为靶点，对颈内、颈外动脉近皮肤侧内膜中层厚度（intima⁃media thickness，IMT）进行测定。于颈总动脉分叉处近端2 cm位置，对颈总动脉近皮肤侧IMT进行测定。每点测定8个数值后留取平均值，即为受检者IMT。对双侧颈总动脉、颈外动脉、颈内动脉依次探查，观察有无钙化或斑块情况。IMT判断标准：参考相关标准[7]，正常颈动脉超声提示动脉内膜光滑，IMT＜1.0 mm；内膜增厚：动脉内膜较为毛糙，1.0 mm≤IMT≤1.5 mm；颈动脉内膜斑块形成：超声提示存在局限性隆起，IMT≥1.5 mm。

1.3 观察指标对比两组一般资料，包括年龄、性别及TC、TG、LDL⁃C、UA、BUN、Cr等指标，观察两组血浆HCY、颈动脉IMT水平及颈动脉斑块检出率，分析高血压合并冠心病患者血浆中HCY与IMT相关性。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0软件处理上述数据，以百分率（%）表示计数资料，组间行χ2检验；以（）表示计量资料，组间行t检验；高血压合并冠心病患者血浆中HCY与IMT的相关性分析采用Pearson相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较两组年龄、性别及TC、TG、LDL⁃C、BUN水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；A组吸烟所占比例、FPG、Cr、UA水平显著低于B组（P＜0.05），且HDL⁃C水平显著高于B组（P＜0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较Tab.1 Comparison of two groups of general data±s

表1 两组一般资料比较Tab.1 Comparison of two groups of general data±s

组别A组B组t/χ2值P值例数116 120年龄（岁）58.67±8.41 58.19±8.37 0.439 0.661性别（男/女）56/60 68/52 0.447 0.503吸烟史（%）30（25.86）54（45.00）9.424 0.002 BMI（kg/m2）23.91±2.82 23.63±2.90 0.752 0.453 TC（mmol/L）4.84±0.90 4.82±1.04 0.158 0.875 TG（mmol/L）1.62±1.07 1.67±1.05 0.362 0.717 HDL⁃C（mmol/L）1.36±0.41 1.20±0.34 3.268 0.001 LDL⁃C（mmol/L）2.65±0.69 2.69±0.76 0.423 0.673 FPG（mmol/L）5.35±0.67 5.80±1.50 2.958 0.003 UA（μmol/L）323.44±80.57 360.23±78.80 3.546 0.001 BUN（mmol/L）5.30±1.32 5.83±2.86 1.817 0.070 Cr（μmol/L）69.52±14.50 74.70±20.75 2.216 0.028

2.2 两组血浆HCY及颈动脉IMT水平比较A组HCY、IMT水平显著低于B组（P＜0.05），见表2。

表2 两组血浆HCY及颈动脉IMT水平比较Tab.2 Comparison of the levels of plasma HCY and carotid artery IMT in two groups±s

例数116 120组别A组B组t值P值HCY（μmol/L）18.28±1.96 26.83±5.24 16.492 0.000 IMT（mm）0.82±0.12 1.53±0.42 17.527 0.000

2.3 两组颈动脉粥样硬化检出情况分析A组IMT正常所占比例显著高于B组（P＜0.05），且斑块形成所占比例显著低于B组（P＜0.05），见表3。

表3 两组颈动脉粥样硬化检出情况分析Tab.3 Analysis of the detection of carotid atherosclerosis in two groups例（%）

2.4 高血压合并冠心病患者血浆中HCY与IMT相关性分析经直线相关分析显示，高血压合并冠心病患者血浆中HCY水平与颈动脉IMT水平呈正相关（r=0.896，P=0.037），见图1。

3 讨论

AS作为一种全身性慢性血管病变，流行病学调查发现若身体某一部位存在AS，则其他部位出现类似病变概率增大[8]。颈动脉为大脑与心脏的连接枢纽，亦为AS易累及的部位，由于位置表浅，探查容易，是反映患者全身AS的窗口，其中IMT作为关键的定量指标，目前已被认为是评价CAS的重要参数[9]。近几年，有资料显示，对于原发性高血压合并冠心病患者，为了预防或延缓CAS的发生，关键在于其危险因素的控制[10]。

图1 高血压合并冠心病血浆HCY与IMT的线性相关图Fig.1 Linear correlation map between plasma HCY and IMT in hypertensive patients with coronary heart disease

本文研究结果显示，两组年龄、性别及TC、TG、LDL⁃C、BUN水平比较无明显差异，但A组吸烟所占比例、FPG、Cr、UA水平明显低于B组，HDL⁃C水平明显高于B组，提示吸烟、FPG、Cr、UA、HDL⁃C是高血压并发冠心病的危险因素。究其根源，吸烟会促使AD⁃AMT7基因表达上调，导致冠脉平滑肌细胞增殖，从而参与动脉粥样硬化形成，增加冠心病发病风险；高血压可引起肾血流量下降，促使肾脏结构及功能受损，干扰尿酸排泄，导致血尿酸上升，而其一旦上升会直接损伤血管内皮，加速AS形成；Cr与冠状动脉狭窄程度相关，其水平能够反映冠心病严重程度，为粥样斑块不稳定性评价的非侵入性指标；HDL⁃C抗氧化、抗炎作用明显，对NO生成具有促进作用，一定程度上能对抗动脉粥样硬化形成；而高血糖会加重氧化应激反应，加速内皮细胞损伤，促进AS形成[11]。

本研究结果显示，A组HCY、IMT水平明显低于B组，且IMT正常所占比例明显高于B组（P＜0.05），且斑块形成所占比例较B组低，证实血浆中HCY可能参与高血压合并冠心病的发生、进展过程。笔者推测，高血压合并冠心病患者血浆中HCY水平可能会加剧颈动脉粥样硬化与斑块发展。AS属于一个慢性病理过程，病因复杂，究其本质，可能是脂质参与炎症性病变，与心脑血管疾病的危险因素与病理基础一致；而一旦多种危险因素聚集时，会加速AS形成[12]。而HCY为高活性含硫基氨基酸，正常人空腹血浆HCY浓度处于5～15 μmol/L，与膳食、环境、遗传等因素密切相关[13]。有资料显示，各种原因所致HCY代谢障碍，会促使大量HCY侵入血液循环，血中HCY含量累积到一定浓度会诱发高同型半胱氨酸血症[14]。纪昕等[15]报道HCY会诱发颈动脉斑块形成，增加大脑卒中发病率。季政等[16]报道称血浆中HCY每增高5 μmol/L，则脑血管疾病、冠状动脉疾病、外周血管疾病发病率分别增加59%、33%、60%；而血浆中HCY水平每下降3 μmol/L，则冠心病、脑卒中发病率分别下降16%、24%。可见，在AS形成中HCY起着关键作用。

本研究中，经直线相关分析显示，高血压合并冠心病患者血浆中HCY水平与颈动脉IMT水平呈正相关，证实高血压合并冠心病患者颈动脉粥样硬化与HCY浓度密切相关，HCY可能参与AS早期血管内膜增厚、管壁增生病变，并且在AS后期发展（斑块形成）中具有重要作用。有报道称HCY诱发心脑血管疾病的关键在于其参与了AS病理过程[17]。具体而言，HCY参与AS发生及进展，具体表现在以下五个方面：（1）HCY会增加平滑肌细胞内原癌基因C⁃fos、Cyclin RNA表达水平，促使静止期细胞步入分裂期，诱导平滑肌细胞增殖，收缩型细胞演变至合成型细胞，促使血管管壁增厚或硬化。于纤维斑块期，HCY会促使平滑肌细胞大量增生，出现泡沫细胞，侵入动脉内膜，最终加速AS进程；（2）HCY会促使细胞内抗氧化物酶活性受抑，导致谷胱甘肽过氧化物酶活性下降，增加活性氧（如超氧化自由基、羟自由基等），导致低密度脂蛋白自身氧化修饰被启动，引起内皮细胞损伤；同时HCY会诱导一氧化氮合成酶免疫活性下降，进一步减少一氧化氮合成，导致出现血管内皮细胞功能障碍，促进AS形成；（3）HCY可刺激内皮细胞表面血栓调节蛋白，导致蛋白C激活受抑，干扰其灭活凝血酶及凝血因子Va、Ⅷa，抑制内皮细胞与抗凝血酶Ⅲ的结合及硫酸肝素合成，促进血栓素A2合成，最终诱发血小板聚集，导致血栓出现；（4）HCY可减少血管内皮细胞分泌的抗炎因子（如缓激肽、一氧化氮等），促进血管局部炎症细胞释放各种炎症因子，于内皮细胞上单核细胞、中性粒细胞附着，引起血管局部功能损伤，在粥样斑块中大量白细胞聚集，加速AS形成；（5）HCY代谢期形成的氧自由基会诱导LDL自身氧化，最终转变为氧化低密度脂蛋白，形成内皮细胞功能障碍，并促进巨噬细胞摄取大量oxLDL，于血管壁堆积大量胆固醇及甘油三酯，很大程度上会增加泡沫细胞，加速AS进展[18-20]。可见，高血压合并冠心病患者血浆中HCY水平与颈动脉硬化呈正相关性，若HCY水平上升，则会增加颈动脉硬化发生率。

本研究虽证实高血压合并冠心病患者血浆中HCY与颈动脉硬化具有相关性，但此次研究样本量偏小，可能存在抽样误差；受超声条件限制，未能进一步研究高血压合并冠心病患者血浆中HCY水平下降后颈动脉斑块大小、数量、性质变化与终点事件发生情况，并未涉及该病防治方面，故临床需进一步深入调查

综上，高血压合并冠心病患者血浆中HCY水平与颈动脉硬化密切相关，临床应引起足够重视。