血清前白蛋白水平与系统性红斑狼疮活动及狼疮性肾损害的相关性

张宗玮 丁国华 王惠明

武汉大学人民医院肾内科（武汉 430060）

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythemato⁃sus，SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。据报道[1]亚洲国家SLE发病率为每年0.9/10万～3.1/10万，患病率通常为30/10万～50/10万。SLE发病缓慢、症状多样，是继发性肾炎的主要病因，占54.3%[2]。许多SLE患者有肾损害，不同患者临床表现差异大，但最终可发展至终末期肾脏病。狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）是影响SLE患者生存率的主要原因[3]。

血清前白蛋白（prealbumin，PA）是一种负急性时相蛋白[4]，其主要生理功能是结合、运输维生素A和甲状腺素，还具有胸腺活性，在组织修复及淋巴细胞成熟过程中发挥正向作用，可通过促进淋巴细胞成熟来增强机体免疫力，清除有毒代谢产物[5]，同时自身也被消耗。PA已被报道在肝病[6]、急性肾损伤[7]、类风湿性关节炎[8]等许多疾病中有重要意义，但目前国内外对PA与SLE活动性及其肾损害程度的关系研究甚少。本文旨在研究PA与SLE活动性及其肾损害程度的关系，从而为临床评价SLE患者病情及预后提供参考指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料2015年1月1日至2017年5月1日于武汉大学人民医院皮肤科及肾内科就诊的所有符合1997年美国风湿病学会修订的SLE诊断标准[9]的SLE患者，LN诊断标准：（1）出现血尿或蛋白尿，每高倍镜视野下红细胞数＞5个或出现细胞管型，24 h尿蛋白定量＞0.5 g，或定性（+++）及以上；（2）经肾活检证实；满足以上任一项均可诊断。

1.2 排除标准（1）伴有感染、肝脏疾病、肿瘤；（2）近期严重外伤、手术；（3）心脑血管病急性发作期；（4）伴有其他自身免疫性疾病；（5）有其他类型肾脏病。

1.3 研究方法（1）征得患者同意后，收集患者一般信息和实验室检查指标：血清PA、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、超敏C反应蛋白（hs⁃CRP）、血白蛋白（ALB）、总胆固醇（Tch）、三酰甘油（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、血肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）、血沉（ESR）、抗SSA抗体（SSA）、抗SSB抗体（SSB）、抗Sm抗体（Sm）、抗dsDNA抗体（dsDNA）、抗RNP抗体（RNP）及补体C3（C3）、补体C4（C4）；尿检指标：24 h尿蛋白定量（UTP）等。（2）根据病历资料计算SLEDAI评分；采用肾脏病饮食改良公式计算肾小球滤过率（eG⁃FR），eGFR=186×SCr-1.154×年龄-0.203×0.724（女性），根据患者身高体质量计算体质量指数（BMI），即体质量/身高的平方（kg/m2）。

1.4 研究分组（1）根据LN诊断标准将患者分为单纯SLE组（NLN组）及LN组；（2）根据患者eGFR将患者分为肾功能正常组（eGFR＞90 mL/（min·1.73 m2）、肾功能异常组（eGFR≤90 mL/（min·1.73 m2）；（3）根据患者 BMI分为轻体质量组（BMI＜18.5）、健康体质量组（18.5≤ BMI＜24）及超重组（24 ≥ BMI）；（4）根据SLEDAI评分将患者分为轻度活动组（SLEDAI评分0～9分）、中度活动组（SLEDAI评分10～14分）、重度活动组（SLE⁃DAI评分≥15分）；（5）根据Hb值分为正常或轻度贫血组（Hb≥90 g/L）及中度贫血组（Hb＜90 g/L）；（6）根据UTP分为UTP＜0.5 g及≥ 0.5 g组；（7）根据ALB分为ALB＜30 g/L及ALB≥ 30 g/L组；（8）根据血清PA水平分为正常PA组（PA≥250 mg/L）及低PA组（PA＜250 mg/L）。

1.5 统计学方法采用SPSS 23统计软件。计量资料以表示，计数资料用百分比表示，服从正态分布的两样本比较采用t检验，3个及以上样本比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD⁃t检验；各指标的关系用Pearson相关分析；应用多因素Logistics回归分析与SLE活动相关的因素，绘制受试者工作特征（ROC）曲线评价PA预测患者SLE活动的效能。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 分组比较结果共纳入SLE患者299例，其中合并LN患者199例（66.56%）。（1）NLN组及LN组的PA水平分别为（209.06±71.04）mg/L、（194.39±85.12）mg/L，两组PA水平差异有统计学意义（P＜ 0.05）。（2）PA水平在狼疮轻、中、重度活动组依次显著减少（P＜ 0.05），见表1。（3）eGFR ≥90 mL/（min·1.73 m2）及eGFR＜90 mL/（min·1.73 m2）组PA水平差异无统计学意义，见表2。（4）Hb＜90 g/L及Hb≥90 g/L组PA分别为（163.74±75.90）mg/L、（208.98± 79.63）mg/L，两组PA水平差异有统计学意义（P＜0.01）。（5）ALB＜30 g/L及ALB≥ 30 g/L组PA分别为（170.31±78.80）mg/L、（220.47±75.86）mg/L，两组PA水平差异有统计学意义（P＜0.01）。（6）根据UTP及BMI分组PA水平差异无统计学意义。（7）PA＜250 mg/L及PA≥250 mg/L组PLT、HB、ALB、C3、SLEDAI评分等差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.2 Pearson相关分析结果eGFR与年龄、SCr、TG、BUN、SLEDAI评分、UTP呈负相关，与 HB、ALB、C3呈正相关（均P＜0.05）。PA与PLT、HB、ALB、Tch、HDL、LDL、补体C3、补体C4呈正相关，与SLEDAI评分、ESR、抗Sm抗体、抗dsDNA抗体呈负相关（均P＜0.05）。 SLEDAI评分与TG、SCr、BUN、UTP呈正相关，与年龄、PA、PLT、HB、ALB、HDL、eGFR、C3、C4呈负相关（均P＜0.01）。

2.3 多因素Logistic回归分析结果将与SLE活动相关指标进行多因素Logistic回归分析，结果显示SLE活动独立相关因素为PA、ALB、SCr及C3，见表4。

2.4 PA预测SLE活动的ROC曲线绘制PA预测SLE活动的ROC曲线，曲线下面积为0.668，约登指数最大处PA水平的界值为171.32 mg/L，此值作为预测SLE患者狼疮活动的敏感性为0.779，特异度为0.537。见图1。

表1 SLEDAI评分各组临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data of different SLEDAI score groups ±s

表1 SLEDAI评分各组临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data of different SLEDAI score groups ±s

注：与轻度活动组比较，aP＜0.05；与中度活动组比较，bP＜0.05；与重度活动组比较，cP＜0.05

项目年龄（岁）女性[例（%）]PLT（× 109/L）Hb（g/L）ALB（g/L）TG（mmol/L）Tch（mmol/L）HDL（mmol/L）LDL（mmol/L）hs⁃CRP（mg/L）SCr（μmol/L）BUN（mmol/L）eGFR[mL/（min·1.73m2）]ESR（mm/h）C3（g/L）C4（g/L）UTP（g）SLEDAI评分（分）BMI（kg/m2）PA（mg/L）轻度活动组（n=136）40.24±14.57bc 123（90.44）190.24±71.79c 117.93±19.40bc 36.08±6.57bc 1.62±0.92c 4.43±1.59c 1.23±0.57bc 2.38±1.16 10.39±29.10 73.74±91.38c 5.89±4.01c 119.61±47.87c 39.46±30.54 0.71±0.24bc 0.15±0.07bc 1.05±2.14bc 5.24±2.44bc 22.25±2.49 222.22±76.88bc中度活动组（n=65）34.18±13.03a 58（89.23）181.88±83.17c 105.89±15.92ac 30.62±7.32ac 1.88±0.90c 4.53±1.78 1.04±0.37a 2.59±1.28 10.29±28.28 80.87±85.06c 7.22±7.03c 111.68±48.05c 35.17±29.13 0.52±0.24ac 0.12±0.10ac 3.64±8.01a 11.72±1.66ac 22.08±3.29 195.11±82.61ac重度活动组（n=97）33.22±12.19a 82（84.53）149.66±86.24ab 94.92±22.30ab 25.29±6.24ab 2.38±1.44ab 4.89±1.87a 0.94±0.44a 2.56±1.19 14.36±37.30 129.49±127.21ab 10.03±6.16ab 75.07±43.83ab 53.97±32.45 0.36±0.20ab 0.08±0.08ab 4.85±3.37a 19.31±3.92ab 22.19±2.17 169.86±75.82ab

表2 eGFR分组临床资料比较Tab.2 Comparison of clinical data of eGFR group ±s

表2 eGFR分组临床资料比较Tab.2 Comparison of clinical data of eGFR group ±s

注：eGFR 单位为 mL/（min·1.73 m2）

项目年龄（岁）Hb（g/L）ALB（g/L）SCr（μmol/L）BUN（mmol/L）UTP（g）SLEDAI评分（分）PA（mg/L）eGFR正常组（≥90）36.15±13.74 114.93±19.86 33.77±7.64 50.96±10.93 5.09±1.93 2.17±5.33 9.34±6.35 200.04±82.79 eGFR异常组（＜90）40.55±14.54 96.01±20.89 27.40±7.35 163.99±147.59 11.57±7.56 4.06±3.33 14.38±6.34 197.97±77.66 P值0.047 0.000 0.000 0.000 0.000 0.001 0.000 0.831

3 讨论

PA主要由肝脏合成，少量由脉络丛、视网膜等分泌，存在于血液及脑脊液中，其半衰期较短，为2～3 d[10]。目前PA在很多疾病领域中均有研究，主要用于营养监测、肝病诊断及危重病预后等方面[11]。有研究表明，PA 是心力衰竭[12]、脑梗死[13]等中短期和长期预后的良好预测指标。PA是一种血清蛋白，经常与ALB一起作为监测患者的营养状况的血清学指标[14]。本研究发现PA与Hb、ALB、Tch、HDL、LDL、TG等与营养状况相关的指标呈正相关，如表3所示，PA正常组与低PA组相比，Hb、ALB、Tch、HDL、TG及LDL更高，且Hb＜90 g/L比Hb≥90 g/L组PA低，ALB＜30 g/L比ALB≥30 g/L组PA低，说明PA确实与机体营养状况密切相关；但本研究中PA与BMI无相关关系，PA正常组与低PA组相比BMI差异无统计学意义，这可能与部分SLE患者发生LN时可出现肾病综合征，出现面部、双下肢及全身水肿，体质量也因此增加有关，此时BMI已不能作为判断患者营养状况的指标。

表3 PA水平分组临床资料比较Tab.3 Comparison of clinical data of PA group±s

表3 PA水平分组临床资料比较Tab.3 Comparison of clinical data of PA group±s

项目PLT（× 109/L）Hb（g/L）ALB（g/L）TG（mmol/L）Tch（mmol/L）HDL（mmol/L）LDL（mmol/L）hs⁃CRP（mg/L）ESR（mm/h）C3（g/L）C4（g/L）UTP（g）SLEDAI评分（分）BMI（kg/m2）PA正常组（≥250 mg/L）194.90±86.32 116.55±23.60 33.88±8.41 2.24±1.23 5.41±1.73 1.44±0.66 2.81±1.25 6.16±24.93 30.47±23.00 0.65±0.25 0.13±0.07 2.17±5.33 8.84±5.38 22.71±2.85 PA异常组（＜ 250 mg/L）167.98±77.95 104.61±77.95 30.45±7.85 1.81±1.11 4.31±1.64 0.97±0.37 2.63±1.16 13.68±33.77 54.70±32.85 0.52±0.28 0.11±0.09 4.06±3.33 12.12±7.04 21.99±12.75 P值0.011 0.000 0.001 0.004 0.000 0.000 0.005 0.070 0.005 0.000 0.058 0.626 0.000 0.269

在根据SLEDAI评分的分组比较中，PA水平分别为（222.22 ± 76.88）mg/L、（195.11 ± 82.61）mg/L、（169.86±75.82）mg/L，另外SLEDAI评分与PA呈显著负相关，这说明SLE患者疾病活动程度越重，PA越低。在根据SLEDAI评分的分组比较中，各组间Hb、ALB差异有统计学意义，由于患者eGFR与SLEDAI评分呈负相关，eGFR与Hb呈正相关，而肾功能损害会导致肾脏产生的促红细胞生成素生成减少，可导致肾性贫血；其ALB的差异说明在SLEDAI评分较高的患者中肾病综合征的患病率可能更高，但这需要进一步研究证实。部分组Tch、HDL、TG差异有统计学意义，这可能与部分患者因肾病综合征导致脂质代谢紊乱有关。另外，ESR、hs⁃CRP、PLT、C3、C4等为临床常用的判断患者SLE活动的指标，表1中各组间PLT、C3、C4差异有统计学意义，且PA与C3、PLT、C4呈正相关，但各组间ESR及hs⁃CRP差异无统计学意义，可能是由于ESR及hs⁃CRP为非特异性指标，与多种因素如过敏、应激等有关。经多因素Logistic回归分析发现PA是SLE活动的保护性因素。ROC曲线结果说明以PA值171.32 mg/L作为预测SLE患者病情活动的界值敏感度及特异度较好。在风湿性疾病中，自身抗体的检查很重要，SLE的特异性自身抗体如Sm、dsDNA与SLE活动性密切相关[15]，本研究发现Sm阳性率及dsDNA阳性率随SLE活动程度加重递增，且PA与Sm、dsDNA密切相关。因此，PA水平与SLE活动程度呈负相关。

表4 SLE活动的多因素Logistic回归分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of SLE activity

图1 PA预测SLE活动程度的ROC曲线Fig.1 ROC curve of PA predicting SLE activity

SLE是一种全身性免疫性炎症性疾病，机体长期处于炎症反应损伤中，PA是炎性疾病的一种负急性时相蛋白，国外有研究表明血清PA在SLE中是一种重要的调节蛋白[16]，本研究发现PA水平与SLE活动程度负相关，但其具体作用的分子机制目前尚不清楚。根据现在的研究结果推测，SLE患者的炎症反应时会合成大量细胞因子，包括正性急性期反应物（C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A、降钙素原、1-抗胰蛋白酶等）以及白细胞介素和肿瘤坏死因子，并下调负性急性期反应物，包括ALB、PA和转铁蛋白等。此外，与SLE患者营养状况也关系密切，营养不良表现为与保护性代谢反应有关的体质量减轻，比如基础代谢率的降低和以脂肪量下降为特点的体质量减轻[17]。研究[18]表明脂肪组织可增加可溶性TNF⁃α受体的表达，而这可能在中和TNF⁃α的过程中起到一定的作用，因此营养状况良好的患者可获得一定的保护性优势。而且营养状况良好的患者还具有高水平的循环脂蛋白，其可与刺激机体释放炎性细胞因子的脂多糖结合并使其毒性降低[19]。此外，脂联素是脂肪组织分泌的一种脂肪因子，其可能通过改善内皮功能障碍，减少氧化应激，并上调内皮一氧化氮合酶的表达，从而通过AdipoR的AdipoR1和PPAR⁃α信号通路激活AMPK而发挥保护机体脏器功能的作用[20-21]。

在SLE患者病情发展中，当免疫复合物沉积于肾小球及激活补体系统造成肾脏局部炎症反应时，从而造成肾脏损伤，进一步导致LN的发生。有研究[7]表明：PA及其动态变化是急性肾损伤预后的独立预测因子，甚至可预测患者90 d病死率。但本研究并未发现eGFR、SCr、UTP与PA之间存在相关关系，且根据eGFR分组比较中，PA无明显差异，可能受本研究样本量限制，若要继续证实二者关系仍需进一步扩大样本量研究。

综上所述，PA与SLE患者的疾病活动度具有相关性，是一个较为理想的用于监测SLE疾病病情的临床指标，但对于二者之间分子机制仍需进一步进行研究。本研究并未发现狼疮性肾损害与PA之间存在相关关系，若要继续证实二者关系仍需进一步扩大样本量研究。当发现SLE患者PA水平较低时，及时进行干预治疗并给予充足营养支持可能会使患者病情得到更好的控制。