中国放射性药物的现状及发展趋势

文 / 王正 徐建锋 蔡玉婷 戴娟 李世红 罗志刚

1 前言

放射性药物是核医学的重要组成部分，它们广泛应用于癌症的诊疗、心肌成像和心脏疾病诊断，以及神经退行性疾病的状态监测。放射性药物按用途分为诊断用放射性药物和治疗用放射性药物。其中诊断用放射性药物又可分为单光子放射性药物和正电子放射性药物，它们可结合单光子断层扫描仪（SPECT）或正电子断层扫描仪（PET），在分子水平上研究药物在活体内的功能和代谢过程，实现生理和病理过程的快速、无损和实时成像，为真正意义上的早期诊断、及时治疗提供新方法和新手段，为预防医学、转化医学、个性化医学的实现提供可能的途径[1]。

我国临床核医学使用放射性药物进行诊断和治疗始于50年代后期，当时放射性药物全部依赖进口，60年代初期，我国开始研制放射性药物。经过半个世纪的发展，我国的放射性药物取得了很大的进步，但与欧美相比仍存在一定的差距。本文从多方面对中欧美放射性药物的发展现状进行分析，希望为中国放射性药物的发展提供借鉴。

2 中国放射性药物现状与欧美的对比

2.1 放射性药物市场

世界范围内，北美地区是放射性药物最大的市场，其次是欧洲和亚洲。据业内数据统计分析，2015年，全球放射性药物销售额达45亿美元，其中美国占38%，欧洲占24%，而中国不到7%。

近年来，我国诊断用放射性药物的发展远快于治疗用放射性药物，其中诊断药物约占总量的80%，而治疗药物仅约占20%。随着国内核医学的进步及国家和公众对于放射性药物认识的不断提高，国内放射性药物产业发展较迅速，销售收入以每年约25%的幅度增长，预计国内市场总额到2020年将达到100亿元人民币。据2015年平安证券公司研究报告，国内的放射性药物产业主要分布在成都、北京和上海，其中成都与北京产业规模相当，各占40%左右。

2.2 原料核素的供应

核素的生产来源主要有核反应堆、加速器、核素发生器。据MEDraysintell 2016数据统计，至2013年3月，全球共有94个医用同位素生产研究堆[2]；回旋加速器（＜25MeV）1106台。

2015年全球核药市场销售额占比情况

全球的核素产能相对集中在数个核反应堆。以占世界医用同位素消耗量80%的99mTc为例，其母体99Mo 95%的供应来自于澳大利亚、加拿大、欧洲和南非的7座研究堆以及与部分研究堆位于同一场址的5座靶处理设施[3]。这些反应堆存在服役期长、老化严重的问题，预计在2016～2030年间陆续关闭[4]，导致全球核素原料供应偏紧。

此种情形给加速器生产99Mo/99mTc的技术方案提供了发展契机。可变能量或固定能量的回旋加速器都可以利用100Mo（p,2n）99mTc反 应 生 产99mTc。为得到高质量的99mTc产品，作为靶子的100Mo的同位素需要高于99%。目前多个国家已经在进行或准备进行加速器生产的99mTc的临床试验，估计未来数年内加速器生产的99mTc将会实际应用于临床核医学诊断中。

我国的放射性核素供应基本依赖进口，价格高且不能按时供给，严重制约我国放射性药物行业发展。运行中的反应堆归属不同的国营科研单位，各自承担不同的国家科研任务，医用同位素的供应只是辅助任务，难以满足国内的需求。近年来，东诚药业集团子公司云克药业依托中国核动力研究设计院积极研究设计建造专用的医用同位素生产堆（MIPR），可同时生产99Mo、131I和89Sr2，对于解决我国医用核素供应紧张，掌握行业上游资源，具有积极意义。同时，国内基于加速器的核素制备技术迅速发展，至2014年底，中国共有137台回旋加速器，能够满足现有18F-标记药物品种的生产。然而，绝大多数从事18F标记药物制备的PET中心并未通过GMP认证，而放射性药物企业生产放射性药品需遵循严格的GMP规范和质量控制标准。

2.3 品种情况

2.3.1 药典收录情况

在现行的美国药典、欧洲药典和中国药典中分别收录了69种、56种、24种放射性药品质量标准，所涉及的核素种类分别为22个、19个、11个， 均 以99mTc标记药物的数量最多。在18F标记药物质量标准方面，欧洲药典收录最多达6种，美国收录2种，我国的药典仅收录1种（即18F-FDG）。

2.3.2 上市批准情况

截至2018年2月底，美国食品药品监督管理局（FDA）累计批准上市放射性药品50种，涉及标记核素18种，其中99mTc标记药物17种，18F标记药物6种。特别需要指出的是，FDA在2016～2018年间有3个新的放射性药品批准上市，这在一定程度上可以解读为长期被学术界看好，但缺乏制药界大力介入的靶向性放射性药物的临床潜力正在快速转化为临床实用阶段。我国上市放射性药品在数量、标记核素的种类以及创新速度上远远落后于美国。迄今为止我国药品监管部门共批准31种放射性药品上市，涉及标记核素10种，其中99mTc标记药物13种，18F标记药物1种，且自2008年后再无新的放射性药品批准上市。在已批准上市的放射性药品中，品种与国外大致相同，普遍缺少自主知识产权[1]。在治疗用放射性药品方面，我国已上市9种，虽高于美国的6种，但中国多数核素治疗药品市场价值不大。

2.4 核医学显像设备

2010年，美国每百万人有SPECT（SPECT/CT）26.7台，在中国仅有0.4台；美国每百 万 人 有 PET（PET/CT）6.7台，中国仅为0.15台[5]。根据MEDraysintell 2016及业内数据统计分析，截至2015年，全球SPECT共有26160台，其中美国占47.8%，欧洲占16.7%，中国占2.8%；全球PET共有4860台，其中美国占47.3%，欧洲占18.9%，中国占5.6%。

多年来我国以PET/CT为代表的核医学显像设备大多依赖进口，价格高昂，设备数量较少[6]，且主要集中在北京、上海、江苏、广东等地区，分布严重不均匀。国内多数单位仅有1台显像设备，遇到故障后不能保证工作的正常进行，延误临床诊断与治疗[5]。近年来，国家卫生和工信业信息主管部门努力促进医疗设备国产化的发展，上海联影、锐视康等拥有先进核医学显像设备制造技术的公司迅速崛起。2014年～2016年国内核医学显像设备市场数据显示，PET（/CT/MR）新增率达到20.2%，SPECT新增 率 为11.45%，SPECT/CT新增率达到67.3%[7]。核医学显像设备的大量投入，有力地推动了国内放射性药物行业发展。

2.5 法规政策

美国的放射性药物申请临床试验或研究法规路径有三条：一般临床试验（IND）、探索性临床试验（eIND）、放射性药物委员会（RDRC）[8]。美国虽无放射性药物的专属法律法规，但主要的药物法规中，均考虑了放射性药物注册申报的特殊文件要求。同时建立了多项技术指导原则，对诊断用药和治疗用药的考量重点、PET药物申请和cGMP要求等，提供了详细的参考指引。FDA还设立了专门的放射性药物审批部门负责放射性药物的注册审批[9]。FDA已经要求所有的PET药物生产中心都要满足cGMP规范。

欧洲的放射性药物临床试验申请具有两种完全不同的路径，一是欧洲放射药物大部分由独立研究机构或大学医院以学术研究为由发展应用，而非以商品化方式于临床上使用。根据欧盟法规（指令2001/83），新的放射药物通常准许病患个人处方，于医院端随时准备即可施用，不须经查验登记核准，因此在各个国家间能很快速的应用于临床；二是申请IMP（Investigational Medicinal Product），未批准的放射性药物可作为伴随/筛选药用于其他临床实施治疗药的参照，经EMA核准后可共同实施临床。与美国相似，欧洲也是于一般药物法规中纳入放射性药物的特殊要求。欧美对放射性药物的指导原则尽管某些细节不同，但普遍要求和原则基本一致。与美国不同的是，欧盟视放射性药物为一般性药物管理，并未设置专门的审批机构。

我国建有初步的放射性药品法律法规体系：（1）1989年国务院颁布了专属法规《放射性药品管理办法》，对放射性药物的研制、生产、临床研究和审批等事项都进行了严格规定[9]，2017年仅着重对文中涉及的机构、职能、专业术语做了修改，对于新技术、新药物和新剂型并无规定，这给我国放射性药品的管理带来一定困难；（2）现行版的《药品注册管理办法》虽部分考虑了放射性药物的特殊性，但临床研究参照化学药物相应类别进行，较为笼统，执行难度大[10]；（3）仅出台正电子类放射性药物和锝[99mTc]放射性药物质量控制指导原则，对放射性药物的研发缺乏进一步的建议指导。

2.6 人才情况

欧美在放射性药物研发及生产领域处于领先水平。近三四十年来，伴随着PET技术的兴起和发展，欧美等国家对放射性药物研究的支持力度一直较大，有众多的医学院核医学科室积极主持或参与放射性药物的临床转化工作，与基础研究的互动比较活跃。同时，欧美能够吸引大量具备有机合成、放射化学或医学物理背景的专业技术人员参与到放射性药物的研究，表现出很强的学科交叉和创新能力。欧洲原子能共同体（Euratom）从2010年开始，启动了欧洲放射化学教育、培训合作项目（CINCH），协调欧洲各国在放射化学教育、培训中存在的差异，为领域内原本零散的教研活动提供公共的基础平台，从整体上提高了欧洲放射化学教育、培训水平[11]。可能由于研究机构已经产生了大量具有临床潜力的候选放射性药物，欧美药物企业大多数会选择购买研究机构的专利，进一步开发放射性药品，因而放射性药物企业对技术人才的聚集度不如化药和生物药领域。

据北京师范大学化学学院副院长张俊波介绍，目前我国从事放射性药物人才培养的主要单位仅有15家，培养的研究生数量不多，难以满足放射性药物快速发展的需求。在配体合成、放射性标记及分离等方面与国外差距很大，许多放射性药物操作人员没有接受过系统的放射性化学专业知识及操作的培训，绝大部分研究工作仅是参考已有的文献进行简单的重复，创新能力不足。大学和研究机构进行的放射性药学研究受到评价体系的影响，往往缺乏与临床核医学的密切联系。一些团队建设比较成熟的核医学科PET中心，在核医学相关学会的支持下积极组织交流和培训，对地方缺乏经验的放射性药物技术人员进行培训。近几年，中国与国外在核医学领域的交流变得越来越普遍，中国与欧美在放射性药物临床研究上的差距也在迅速缩小。国内的放射性药物开发事业也吸引了一批具有海外放射性药物研发经验的华人全职回国工作，希望对我国放射性药物事业的创新发展有所促进。

3 中国放射性药物的发展趋势

3.1 核素生产

近年来，医用同位素用量的年增幅维持在10%左右[4]，全球的核原料供应偏紧已成为放射性药物行业发展的瓶颈。加上我国供应医用同位素生产的反应堆匮乏，核素供应基本依赖进口，建立产能高、安全性好的医用同位素生产方法将有利于我国放射性药物行业的健康快速发展。为此，一是要积极建造专用的医用同位素反应堆MIPR，实现99Mo等核素的自主生产、规模供应，逐渐摆脱国内核原料供应紧张的问题；二是加快基于加速器的核素制备开发步伐，发展99mTc和89Zr、64Cu、211At、123I等多种具有良好应用前景的核素制备方法，减少对反应堆生产核素的依赖。这方面国内的研究机构和企业有一定的技术储备。北京大学肿瘤医院在国内率先制备了PET核素64Cu供研究之用，东诚安迪科也实现了PET核素89Zr的试生产，可供企业内部使用。

3.2 研发方向

从标记应用的核素方面看，伴随PET技术的发展以及正电子核素制备技术的日趋成熟，以18F、68Ga标记的诊断用放射性药物发展迅速，是当前诊断用放射性药物的研究热点，如靶向神经内分泌瘤的NETSPOT®（68Ga-dotatate）、靶向阿兹海默病淀粉样蛋白18F-Florbetapir、靶向前列腺癌的18F-fluciclovine（anti-18FFACBC）。治疗用放射性药物尽管目前应用于临床的品种很少，但因其具有很好的市场和经济效益，日益受到重视。近年来欧美陆续有治疗性放射性药物批准上市，如氯化镭[223Ra]注射液（商品名Xofigo）、177Lu-DOTATATE（ 商品 名 LUTATHERA®）， 使 得 国内外对包括223Ra、177Lu、211At、225Ac等治疗性核素标记的放射性药物产生极大关注。177Lu的生产需要利用反应堆176Lu （n,γ）177Lu。已有研究表明α放射性核素靶向治疗具有非常好的临床潜力，211At和225Ac靶向治疗目前处于临床试验阶段。然而α放射性核素的生产在技术上有很大的挑战，供给十分匮乏。211At的生产可利用中等能量的加速器通过209Bi （α,2n）211At反应实现。

分子影像是精准医疗的三大核心技术之一。新的放射性药物开发朝着诊疗一体化方向发展：用诊断性放射性核素标记对疾病靶点具有高特异性和靶向性的分子（如单抗或多肽），对病人进行筛查诊断，确诊后再用治疗性核素标记的靶向性药物进行个体化治疗，将疾病的诊断和治疗充分联动起来，使医生的临床诊治更有针对性、准确性和规范化，真正实现个体化的疾病早期诊断和精准治疗，能够挽救更多癌症病人的生命。欧美现已获批的68Ga-DOTATATE和177Lu-DOTATATE即是当前诊疗一体化药物的典型。

3.3 法规政策

欧美针对放射性药物的特殊性，均有出台与之相匹配的注册申请文件、技术指导原则，且支持放射性药物在无IND（申请临床研究）批准下的早期临床开发活动。相比之下，我国缺乏系统性强的、与当下核医学技术进展匹配度高的、详实有效的放射性药物管理体系，近十几年来无一例放射性药品获批[12]。因而尽快全面修订《放射性药品管理办法》，同时完善相关的政策和指导原则，建立符合放射性药物特点的、管控有效的、与现行药物管理法规接轨的放射药物管理体系，使之满足和适应当今放射性药物发展的需要，将是我国放射性药物未来发展的重要任务。

3.4 人才队伍建设

放射性药物行业专业性强、人才储备较少，这是我国放射性药物创新速度慢的原因之一。因此我国应注重加强对放射性药物研制、生产、使用的专业人才培养。

在国家层面，应该鼓励和扶持放射性药物企业成为放射性药物开发和生产的主体，鼓励校企合作，凝聚一流人才，共同打造具有国际先进水平的研发中心。放射性药物企业也应针对重大疾病的精准诊疗，积极开发具有自主知识产权的创新放射性药物。企业和学校应通过协作建设技术人才培训基地，提高放射性药物从业人员的专业素质，为我国未来放射性药物诊疗一体化的爆发性发展提供强大动力。

3.5 专业平台建设

放射性药物的研制需要稳定的核素来源、完善的基础设施及专门的大型仪器等。目前国内的资源相对分散，不利于放射性药物的顺利发展。因此，整合行业核心研发资源，着力解决核素生产和供应问题，对放射性药物的开发具有重要的支撑作用，对推动我国放射性药物领域的科技进步和相关产业的发展具有重要意义。

4 展望

精准医疗中的核医学显像技术的广泛应用和靶向放射性药物的强大临床潜力必将推动我国放射性药物的临床应用需求，同时也对放射性药物的监管提出了更高的要求。当前，我国放射性药物的发展水平与欧美发达国家仍存在一定的差距，但我们坚信，通过国家主管部门的推动，放射性药物研发机构、企业和核医学界的共同努力，放射性药物产业的发展前景辉煌，一定能够在精准医疗时代发挥示范性作用，服务于许多重大疾病的诊疗，更好地为人类健康服务。