TCF7L2基因rs7903146遗传变异与妊娠期糖尿病发病的系统评价*

李友珍，陆慧群，韦丽娜，陆德飘，覃珍华，徐 震，刘桂熊，韦柏州， 郑惠婷，罗秀云，韦 琴，梁伟燕，秦胜花，于祥远

(1.桂林医学院公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室，广西桂林 541100；2.桂林医学院公共卫生学院卫生检验与检验专业，广西桂林 541100；3.桂林医学院公共卫生学院预防医学专业，广西桂林 541100；4.桂林医学院第一附属医院体检中心，广西桂林 541001)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)可增加孕妇及其子代未来罹患Ⅱ型糖尿病或其他慢性疾病的风险，也可导致胎儿畸形、新生儿窒息等不良结局发生[1-2]。据统计，目前全球GDM发生率为1%～14%，我国发生率已超过8%[3]。GDM的发病机制尚未完全阐明，目前认为其发生由遗传和环境等多因素共同作用[4-5]。

全基因组关联研究(GWAS) 和基因多态性与GDM发病的关联研究显示，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、葡萄糖激酶(GCK)等基因的基因遗传变异与个体发生GDM的风险关系密切[6-7]。研究显示，转录因子7类似物-2(TCF7L2)可通过经典Wnt信号转导通路在胰岛β细胞增殖与分化、胰岛素分泌及维持血浆葡萄糖稳态等多方面起重要作用[8-9]。目前，有关TCF7L2 rs7903146多态性与GDM 发病关系的研究结论仍有争论，可能是因为研究对象地域和种族的差异、单个研究样本量较小致统计学效能不足等。为明确该遗传变异与GDM发病的关联，揭示GDM发病的机制，现作一系统评价。

1 资料与方法

1.1检索策略 截止2017 年8月31日，借助Medline、中国生物医学文献检索数据库(CBM)、万方数据知识服务平台及中国知网(CNKI)等国内外期刊数据库，联合使用主题词或关键词，中文检索词：妊娠期糖尿病、转录因子7类似物-2、遗传变异/单核苷酸多态性；英文检索词：gestational diabetes mellitus/GDM、transcription factor 7-like 2/TCF7L2、variant/polymorphism，检索有关rs7903146 C>T与GDM 发病相关病例-对照研究。使用文献追溯法，查阅目标参考文献，补充检索相关研究。

1.2文献纳入与排除标准 纳入标准：(1)正式发表的有关TCF7L2 rs7903146 C>T与GDM发病关系的中英文报道的病例-对照研究；(2)文章可提供完整的基因分型资料；(3)病例组为GDM患者，对照组为同时期健康妊娠妇女。排除标准：(1)综述、文摘、病例报告等非病例-对照研究；(2)文献质量差，重复发表，数据描述不详；(3)无法明确基因分型数据。

1.3文献筛选与数据提取 阅读摘要及全文，由两位评价员根据设定好的文献纳入与排除标准进行文献选择。独立提取目标数据，若遇分歧，则由双方讨论解决或由第3位评价者仔细查询内容后判定。提取的主要内容有作者姓名、发表日期、国家、研究种族、样本量、平均年龄及基因分型数据等。

1.4数据处理及分析 采用STATA12.0软件进行统计分析，以OR及相应95%CI，估计研究位点与疾病风险的关系；CochranQ检验方法对纳入数据间异质性进行识别，当I2≤30%或P>0.10，分析采用固定效应模型进行，否则将采用随机效应模型分析。采用Begg′s和Egger′s检验方法，对纳入研究发表偏倚情况进行识别[10-11]，并应用敏感性分析评估系统评价结果的稳健性。

2 结 果

2.1所纳入研究基本资料情况 截止2017年8月31日，检索到TCF7L2基因rs7903146C>T遗传变异及妊娠期糖尿病发病相关研究的文献共51篇，经阅读标题和摘要，排除13篇，剩余38篇；依据设定纳入、排除标准，仔细阅读全文后再次排除21篇，包括综述4篇，TCF7L2基因表达与疾病的相关研究11篇，不涉及该位点病例-对照研究6篇。最终纳入符合文献17篇[12-28]，共包含13 950例研究对象，其中GDM病例组5 066例，对照组8 884例纳入本研究。依据LICHTENSTEIN等[29]对纳入病例-对照研究的质量进行评价，见表1。具体研究资料情况见表2。

表1 纳入文献质量评价情况

续表1 纳入文献质量评价情况

表2 纳入文献基本资料情况

-:表示无数据

图1 TCF7L2 rs12255372遗传变异与GDM的发病风险(显性模型和隐性模型)

2.2Meta分析结果

2.2.1异质性检验 运用Cochran Q检验识别纳入数据间异质性，结果显示，显性遗传模型(CT+CCvs. TT)，纳入研究数据间异质性程度为I2=37.2%，P=0.062；隐性遗传模型(CCvs. CT+TT)异质性为I2=47.9%，P=0.015。

2.2.2TCF7L2 rs7903146与GDM发病的关联分析 依据对纳入数据进行异质性检验的情况，关联分析采用随机效应模型(显性和隐性遗传模型)进行，以OR值及相应95%CI评估TCF7L2 rs7903146 C>T 遗传变异与GDM 的发病之间的关联。研究发现，rs7903146 C>T与GDM发病显著相关，在显性遗传模型下，与TT基因型相比，C等位基因携带基因型可显著降低妊娠期妇女GDM的发病风险，OR(95%CI)=0.67(0.54～0.84)；在隐性模型下，与T等位基因携带者相比，CC基因型妇女妊娠期罹患GDM的风险显著降低，OR(95%CI)=0.64(0.56～0.74)，结果均有统计学意义(P<0.05)，见图1。

2.2.3文献发表偏倚评估 本研究应用Begg′s和Egger′s方法对纳入分析的17篇文献进行发表偏倚检验(显性遗传模型、隐性遗传模型)，结果显示，Begg′s漏斗图各研究呈基本对称分布；进一步统计学检验结果显示：显性遗传模型：Begg′s检验(P=0.767) ，Egger′s检验(t=-0.40，P=0.696)；隐性遗传模型：Begg′s检验(P=0.444)和Egger′s检验(t=-1.13，P=0.277) ，见图2。

图2 纳入研究发表偏倚检验(显性模型和隐性模型)

2.2.4敏感性分析 采用 Leave-one-out方法，将本研究所纳入文献逐一剔除，评估单个研究对总体合并效应的影响(显性遗传模型、隐性遗传模型)，敏感性分析结果未发现总体效应的OR及95%CI因某一篇研究数据发生明显波动，提示本研究结果稳健性较好。同时，逐一剔除单个研究后，所纳入发表数据间的总体异质性程度未发生显著变化。

3 讨 论

妊娠期糖尿病是围生期常见的并发症，今年发病率呈现上升趋势，可影响母亲及子代的远期健康。目前医学界认为，GDM的发病与饮食、遗传、个人行为、炎症因子等相关因素有关[30-31]。研究显示，相关易感基因单核苷酸多态变异可能影响个体对妊娠糖尿病易感性。研究表明，TCF7L2可影响胰岛β细胞增殖与分化、胰岛素分泌、维持血浆葡萄糖稳态等生理过程，与机体糖代谢关系密切[9]。全基因组关联研究(GWAS)及多项病例对照研究表明，TCF7L2基因遗传变异与个体对GDM的易感性有关。

目前，国内外有关TCF7L2 基因rs7903146 C>T遗传变异与GDM 发病关系的病例-对照研究，探讨rs7903146 C>T变异与GDM 发病之间的关系，但各研究结论仍有争议[22-23]。ARIS等[27]发现，rs7903146 C>T基因多态性与GDM 发病风险有关C等位基因可显著增加妊娠期妇女发生GDM 的风险；而THOMAS和KLEIN等[14,26]的研究未发现该遗传变异基因型在GDM 和正常妊娠组中的分布存在明显差异。阚林等[19]的研究也显示，该位点与妊娠期妇女GDM 的发病无显著关联。考虑到样本量大小、研究对象选择以及遗传背景等的影响，康闪等[32]的Meta分析表明，rs7903146 C>T多态性与GDM发生不存在显著关联[32]。因其研究纳入了2012年为止的10篇报道，而截至目前又开展多个有关该位点与GDM发病关联的研究，本研究进一步扩大样本量，以期进一步确认rs7903146与GDM发病之间的真实关联。

本研究结果表明，显性和隐性遗传模式下，rs7903146 C>T与GDM发病的关联具有统计学意义。在显性遗传模型下，与TT基因型相比，C等位基因携带基因型可显著降低妊娠期妇女GDM的发病风险，OR(95%CI)=0.67(0.54～0.84)；在隐性模型下，与T等位基因携带者相比，CC基因型妇女妊娠期罹患GDM的风险显著降低，OR(95%CI)=0.64(0.56～0.74)。以上结果提示，C 等位基因可能作为一种保护性遗传因素，可以降低女性妊娠期发生GDM的风险。本研究借助Begg′s 漏斗图和Egger′s 线性回归分析方法检验纳入研究的发表偏倚情况，均未检测到明显的发表偏倚存在；灵敏度分析也未发现单个研究严重影响整体合并效应。这也提示，本次分析结果具备较好的稳健性，研究结论可信度较较高。由此，对妊娠期妇女进行rs7903146 基因型检测，有助于GDM易感人群的识别，对于该疾病的预防和控制具有积极的价值。

此外，本研究所纳入文献均为已公开发表的、有关rs7903146 C>T 遗传变异与GDM 发病风险关系的报道，鉴于有统计学意义的结果更容易被发表，可能存在一定的发表偏倚；又因纳入研究基本都是以医院为研究对象来源的病例-对照研究，且来自于不同地区、不同人群，样本选择及样本代表性、研究间病例/对照的匹配度等，各研究难免存在一定的选择偏倚和资料偏倚。以上局限可能对涉及的各分析结果及整体合并效应会产生一定影响。因此，仍需谨慎接受本研究发现。

综上所述，TCF7L2 基因rs7903146 C>T遗传变异与GDM 的发生显著关联，C等位基因可能是防止妊娠期妇女发生GDM的保护性遗传因素。本研究发现可通过涉及不同种族、大样本、多中心的研究进行验证。