舒芬太尼联合右美托咪定对Ⅱ型呼吸衰竭机械通气患者镇痛镇静效果研究*

邓丽娟，王洪州，张艳，汤秦，程森中

（1.四川绵阳四O四医院 呼吸内科，四川 绵阳 621000；2.四川省科学城医院 呼吸内科，四川 绵阳 621000）

有26%～74%的慢性阻塞性肺疾病急性加重（exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD）患者出现Ⅱ型呼吸衰竭及肺性脑病时需要给予气管插管，机械通气[1]。大部分机械通气患者上机早期常需要适当镇静，以减轻患者痛苦，减少人机对抗，但大多数镇静剂对患者呼吸、循环有影响，且过量或长时镇静可能增加院感机会，住院时间延长，医疗费用增加，病死率上升等[2-4]。右美托咪定（Dexmedetomidine）为肾上腺素α2受体激动药，可使患者产生一种类似于生理睡眠的镇静状态，无明显呼吸抑制[5]，理论上尤其对肺功能较差的AECOPD患者适用，但目前国内外对舒芬太尼联合右美托咪定用于Ⅱ型呼吸衰竭患者研究较少[6]。本研究拟从带机时间、血压减低、呼吸抑制、谵妄发生率、唤醒时间、ICU住院时间、炎症因子等方面比较右美托咪定与咪达唑仑在AECOPD机械通气患者早期目标导向镇静的优缺点，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年7月-2017年6月四川绵阳四O四医院重症医学科进行有创机械通气的AECOPD患者90例。采用随机数字表法分为对照组（芬太尼联合咪达唑仑方案）和观察组（舒芬太尼联合右美托咪定镇痛镇静）。对照组45例，其中，男性28例，女性17例；年龄40～69岁，平均（51.54±10.54）岁；APACHEⅡ（11.50±3.58）。观察组45例，其中，男性25例，女性20例；年龄38～70岁，平均（50.36±9.55）岁；APACHEⅡ（11.45±3.75）。两组在性别、年龄及病情危重程度评分差异无统计学意义（P＞0.05）。入选标准参照中华医学会呼吸病学会制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[7]和中华医学会重症医学会制定的《慢性阻塞性肺疾病急性加重患者机械通气指南》[8]。排除标准：排除合并气胸、肺栓塞、重症肺炎，心率低于50次/min，Ⅱ、Ⅲ房室传导阻滞及药物过敏者患者。本文所涉及的入选病例，分组方法及实验方案均通过四川绵阳四O四医院医学伦理委员会审批，入选患者均签署知情同意书。

1.2 实验方法

两组患者在机械通气早期12 h内均需要镇静。采用双抗夹心法ELISA检测血清TNF-α、IL-1含量，试剂盒购自上海酶联生物公司。

1.2.1 观察组 镇痛：镇静开始前予以舒芬太尼充分镇痛，负荷剂量5 μg/kg，维持剂量5 μg/h，镇痛目标CPOT（critical-care pain observation tool）评分≤2。镇静：予以主要的镇静剂为右美托咪定（江苏恒瑞医药公司，国药准字H20090248），起始剂量为1 μg/（kg·h），无负荷剂量，严禁给予负荷剂量的右美托咪定。观察患者反应，根据镇静评分（richmond agitation-ssedation scale, RASS）[9]调整右美托咪定用量，使评分维持在-2～1分之间。如果需要可辅之以丙泊酚镇静。尽可能使镇静剂给药达到理想的轻度镇静水平。右美托咪定输注在最小值0和最大值1.5μg/（kg·h）范围内由治疗的临床医师制定，由床旁护士调节，以达到预期的镇静水平。可以补充给予最低有效剂量的丙泊酚。

1.2.2 对照组 镇痛：予以芬太尼50 μg/kg维持剂量50 μg/h，CPOT≤2。镇静：缓慢静脉咪达唑仑注射液（江苏恩华药业集团有限公司，国药准字H10980025）负荷剂量2～3 mg，输注时间超过10 s，观察患者反应，直至RASS评分维持在-2～1分之间，维持量为0.05～2.00μg/（kg·h）持续静脉泵注。

1.2.3 观察指标 两组患者用药后达到RASS评分在-2～1分的时间、平均RASS达标时间、停药后苏醒时间、ICU住院时间、机械通气时间、24 h时血浆肿瘤坏死因子α（TNF-α）及白细胞介素1（IL-1）水平情况。

1.2.4 观察用药期间不良反应发生情况 ①呼吸频率＞10次/分或SpO2＞90%，记录为呼吸抑制、②所测血压下降幅度＜镇静前血压的20%，判定为血压下降、③停药后使用ICU谵妄评估量表（CAM-ICU）进行谵妄评估，≤1分为谵妄状态。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者镇痛镇静效果比较

观察组和对照组所有病例均达到目标镇静指数。两组达到RASS评分-2～1分时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组达到理想镇痛水平CPOT≤2的时间与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组短于对照组。观察组停药后唤醒时间与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组短于对照组。见表1。

2.2 两组患者机械通气时间与住院ICU时间比较

观察组与对照组在住ICU时间上差异无统计学意义（P＞0.05），但是在机械通气时间方面差异有统计学意义（P＜0.05），观察组短于对照组。见表2。

表1 两组患者镇痛镇静效果比较 （n =45，min，±s）

表1 两组患者镇痛镇静效果比较 （n =45，min，±s）

组别 达到RASS评分-2～1分时间达到CPOT≤2时间 唤醒时间观察组 47.78±4.21 10.58±3.25 0.87±0.68对照组 48.66±3.32 25.78±4.24 1.84±0.65 t值 1.630 3.010 2.278 P值 0.105 0.003 0.025

2.3 两组患者不良反应发生情况比较

观察组的不良反应谵妄、呼吸抑制及血压下降与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组较对照组低。见表3。

表2 两组患者机械通气时间与住院ICU时间比较（n =45，d，±s）

表2 两组患者机械通气时间与住院ICU时间比较（n =45，d，±s）

组别 住ICU时间 机械通气时间观察组 7.3±0.9 3.2±0.8对照组 8.5±1.2 5.6±1.8 t值 0.591 2.529 P值 0.556 0.013

表3 两组患者不良反应发生情况比较 [n =45，例（%）]

2.4 两组患者机械通气镇静24 h时血浆TNF-α及IL-1水平比较

两组患者镇静24 h时血浆TNF-α水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组患者镇静24 h时血浆IL-1水平与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组较对照组低。见表4。

表4 两组患者机械通气镇静24 h时血浆TNF-α及 IL-1 水平比较 （n =45，±s）

表4 两组患者机械通气镇静24 h时血浆TNF-α及 IL-1 水平比较 （n =45，±s）

组别 TNF-α/（μmol/L） IL-1/（pg/L）对照组 39.22±6.97 55.36±5.14观察组 38.36±7.25 43.12±4.95 t值 0.750 2.263 P值 0.455 0.026

3 讨论

Ⅱ型呼吸衰竭患者机械通气目的是保证患者通气量，改善换气功能，维持生命所需的动脉血氧浓度，减少呼吸氧耗[10]。机械通气需要在重症医学科病房中进行，而重症医学科病房中的各种噪音、灯光、随时抢救其他患者造成的心理恐惧、约束、没有亲属的陪同缺乏安全感，对死亡的恐惧，睡眠的剥夺等因素均会造成患者处于强烈的应激状态，而气管插管是最强烈的伤害性刺激，容易引起人机对抗，影响机械通气效果，因此需要药物进行镇痛镇静。右美托咪定上世纪末被美国FDA 批准用于呼吸机辅助通气患者的镇静治疗[11]，而我国近年才开始用于临床。该药物作为高选择性α2肾上素能受体激动剂，起效快，半衰期短，它通过作用于中枢的蓝斑核内相应受体，能使患者处于自然睡眠状态，镇静的同时也可保持清醒[12]，还可以通过作用于脊髓内相应受体发挥镇痛作用，也无体内蓄积[13-15]，它对呼吸无抑制作用[5，16]，对血流动力学影响小[17]，具有降低气道反应性的作用[18]，能有效缓解机械通气患者的激惹状态，缩短脱机、拔管时间[19]，尤其适合慢性阻塞性疾病患者机械通气的治疗。

本研究研究结果显示，观察组使用舒芬太尼进行镇痛达到理想镇痛水平的时间较对照组使用芬太尼有明显缩短。这与舒芬太尼镇痛效价高于芬太尼有关，另外观察组联合使用右美托咪定具有一定的镇痛作用也有一定的关系。本研究的目的是达到Ⅱ型呼吸衰竭机械通气患者早期目标导向性镇痛镇静，良好的镇痛是早期目标导向性镇静（以浅镇静为目标）的必要前提。对照组在ICU住院时间上也没有差别，但是在唤醒时间上观察组低于对照组，这可能与右美托咪定半衰期短，且能通过激动中枢神经系统α2受体的脑干蓝斑，引发维持的易被刺激或言语唤醒的睡眠镇静状态有关；而在呼吸抑制方面右美托咪定镇静组也少于咪达唑仑组，咪达唑仑是通过激动γ-氨基丁酸受体，降低呼吸中枢对二氧化碳敏感性产生呼吸抑制作用，而右美托咪定是肾上腺素α2受体激动剂，不会抑制呼吸中枢。以上两个特点对AECOPD患者机械通气具有重要意义，如此有利于保持患者的自主呼吸，有助于适当锻炼呼吸肌，避免呼吸肌依赖，还有利于患者气道对深部痰液的廓清功能，有利于控制感染，从而减少机械通气时间。本研究中右美托咪定组在机械通气时间上少于咪达唑仑组，也证明这一论点。右美托咪定是高选择性的α2受体激动剂，它对交感神经突出后的α2受体无激动作用或作用甚微，从而保证交感神经对意外低血压、低血容量的应激能力。本研究也证实，右美托咪定组血压减低发生率低于咪达唑仑组，这也与国内外学者的研究相似。机械通气患者中，谵妄发生率高达80%，谵妄可能延长ICU住院时间，增加住院费用。有研究指出，右美托咪定有一定的神经保护作用，在预防和治疗谵妄方面具有潜在优势[20-21]。同样本研究中结果显示右美托咪定组谵妄发生率低于咪达唑仑组，这可能与右美托咪定具有降低脑氧代谢、抑制氧化应激脑保护作用，降低谵妄发生有关。观察组患者镇静24 h时血浆IL-1水平较对照组低，说明采取右美托咪啶早期目标导向镇静策略可以改善Ⅱ型呼吸衰竭患者体内应激反应程度。

综上所述，舒芬太尼联合右美托咪定镇痛镇静，是可行的和有效的。与传统镇静药物咪达唑仑相比较具有唤醒时间短，机械通气时间短，谵妄、呼吸抑制、血压减低发生少等优势。