肺泡动脉氧分压差对急性肺栓塞患者远期预后的影响*

许春杰，韩冬柏，刘晓宇，尹素凤，郭春月，范红敏，冯福民，胡泊

（1.华北理工大学公共卫生学院 医学统计与流行病学系，河北 唐山063210；2.华北理工大学附属开滦医院 呼吸内科，河北 唐山 063000）

急性肺栓塞（acute pulmonary embolism, APE）是一种常见的心血管病，其发病后30 d死亡率超过15%[1]。呼吸困难是APE患者最常见的临床症状[2]，肺泡动脉氧分压差 [alveolar-arterial gradient, P（A-a）O2]作为血气分析的一项重要参考指标，能较早地反映肺部氧摄取情况，并与通气灌注比例失调、散梯度和生理性分流等相关。大多数APE患者都会伴随P（A-a）O2升高[3-5]。KEARON等[3]的研究显示，在纳入的78例APE患者中，77例患者的P（A-a）O2升高。OVERTON等[5]发现，在入选的64例患者中，61例患者的P（A-a）O2升高。可见，P（A-a）O2升高是APE患者的常见表现。

目前，P（A-a）O2与APE患者预后关系的研究还较少。HSU等[6]在台湾114例APE患者中，分析P（A-a）O2水平与APE患者出院后30 d病死率的关系，发现P（A-a）O2≥53 mmHg时增加APE患者的病死率（O^R=2.25）。INCE[7]等在美国124例中危APE患者中的研究发现，P（A-a）O2≥42.38 mmHg增加患者出院后90 d内的死亡风险。可见，P（A-a）O2升高可以预示APE患者的死亡风险。虽然，APE急性起病，且其大多数不良结局在短期内出现[1]。但是，APE可增加肺循环阻力，升高肺动脉压，也可导致心肌梗死、心肌缺血等慢性心血管疾病[8]，而该慢性疾病可影响患者的远期预后。因此，延长随访期，探讨决定APE患者远期预后的影响因素非常具有研究价值。基于P（A-a）O2升高是APE患者的常见表现，且其可预示APE患者的短期死亡风险，本研究将探讨P（A-a）O2水平对APE患者远期预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年1月-2016年12月唐山市华北理工大学附属医院、唐山市工人医院、开滦医院收治的原发性APE患者。诊断标准依据2001年中华医学会呼吸病学分会制定的《肺血栓栓塞的诊断与治疗指南（草案）》[8]。纳入标准：①首次确诊为APE；②18岁以上；③患者资料完整。排除标准：①严重心脏瓣膜疾病；②间质性肺疾病；③既往溶栓或抗凝治疗者。

1.2 数据采集

查询病历，收集患者信息：第1部分为患者基本信息和入院基本情况，基本信息包括年龄、性别、吸烟和饮酒；入院基本情况包括身高、体重、血压、心率、一般症状和体征、既往史、家族史和治疗史。第2部分为实验室检查，包括血常规，生化常规、CTPA等。第3部分为住院期间不良事件及治疗情况，不良事件包括院内死亡、休克、心肺复苏、机械通气、出血、进ICU、下病危通知；治疗情况包括服用药物及其剂量、持续时间。

收集患者入院后未吸氧气前的P（A-a）O2（丹麦雷度ABL-720型号血气分析仪）结果；以及入院24 h之内N-末端B型利钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-ProBNP）、肌钙蛋白 I（cardiac troponin-I, cTnI）、D-二聚体水平的检测结果。其中血浆D-二聚体采用免疫比浊法检测（日本SYSMEX CA1500全自动凝血仪），采用免疫发光法（美国雅培i2000SR仪器）测定血浆NT-ProBNP，血浆cTnI使用荧光偏振技术（美国Abbott公司Axsym化学发光分析仪）进行测定。

1.3 随访

2016年12月电话随访所有研究对象，结局事件为全因死亡。通过随访，记录研究对象出院后的全因死亡情况及死亡日期。随访结束时未有结局事件的出现或有中途退出者为删失事件。生存时间为患者结局事件或删失事件的日期与出院日期之差。

1.4 样本量计算

根据队列研究样本量的计算公式：

式中p0和p1分别代表非暴露组与暴露组（APE患者P（A-a）O2水平大于等于界值为暴露组，小于界值为非暴露组）的预期病死率，q=1-p。本研究的暴露因素为 P（A-a）O2升高。依据文献[7]，P（A-a）O2＜53 mmHg和P（A-a）O2≥53 mmHg组的出院30 d病死率分别为3.5%和14%。因本研究随访期长于出院30 d，经过咨询临床医生，将非暴露组与暴露组的预期病死率定为：p0=10.0%，p1=20.0%；取α=0.05（双侧），β=0.20，计算得样本量n为199例，考虑到失访率（10%），则实际人数为219例，即暴露组219例，非暴露组219例，共438例。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0统计软件，应用受试者工作特征曲线（ROC）判断P（A-a）O2水平与结局之间的关系，并应用最佳截断值将研究对象分为两组。采用Kaplan-Meier法绘制累积生存率曲线，用Log-rank检验进行组间生存率比较。计数资料用例（%）表示，组间比较用χ2检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，偏态分布数据采用四分位M（P25，P75）表示，组间比较采用t检验。采用COX比例风险回归模型分析P（A-a）O2水平与APE患者预后的关系，并调整不同影响因素考察P（A-a）O2水平对患者全因死亡的影响。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 APE患者全因死亡P（A-a）O2水平的界值

共432例纳入研究。其中，男性219例（50.9%）；平均（60.9±14.4）岁；住院时间为（18.9±10.0）d，生存时间为（29.7±17.9）个月。经随访，发现30 d内死亡26例，90 d内死亡33例，截止到随访结束日患者死亡59例。

根据P（A-a）O2水平与APE患者出院后全因死亡的ROC 曲线分析可知（见图 1），P（A-a）O2为 41.5 mmHg为最佳截断值，对应的敏感性和特异性分别为0.881和 0.669。据此将研究对象分为 P（A-a）O2＜41.5 mmHg组和 P（A-a）O2≥ 41.5 mmHg 组。

图1 APE患者全因死亡的ROC曲线

表1 两组APE患者一般情况比较

2.2 两组APE患者的一般情况比较

比较两组患者的入院特征发现，P（A-a）O2≥41.5 mmHg组的血糖水平和院内不良事件率均高于P（A-a）O2＜41.5 mmHg 组，且 P（A-a）O2≥ 41.5 mmHg 组的生存时间高于 P（A-a）O2＜41.5 mmHg组。其他组间比较差异无统计学意义。见表1。

2.3 两组APE患者生存状况的比较

随访发现，P（A-a）O2＜41.5mmHg 组和 P（A-a）O2≥41.5 mmHg组的全因病死分别为7（2.7%）例和52（31.0%）例，两组病死率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），P（A-a）O2＜41.5mmHg 组低于 P（A-a）O2≥ 41.5 mmHg组。见表2。

表2 APE患者生存状况的比较 例（%）

2.4 APE患者预后的生存分析

Kaplan-Meier生存分析显示 P（A-a）O2≥ 41.5 mmHg组的生存期低于 P（A-a）O2＜41.5 mmHg 组（P＜0.05）。见图2。

2.5 APE患者全因死亡的多因素分析

多因素COX比例风险回归分析发现，调整年龄、性别、BMI、收缩压、吸烟、饮酒、血糖、cTnI、NT-proBNP、D-二聚体、院内治疗、院内不良事件、规范用药、癌症、慢性心肺疾病后，P（A-a）O2≥41.5 mmHg组的死亡风险是 P（A-a）O2＜41.5 mmHg组的1.776 倍，其 95%CI（1.006，3.136）。见表 3。

图2 APE患者预后的Kaplan-Meier生存曲线

表3 P（A-a）O2水平对APE患者全因死亡的多因素COX比例风险回归模型分析

3 讨论

本研究结果表明，P（A-a）O2水平可预示APE患者的远期预后。P（A-a）O2水平升高，可增加APE患者全因死亡的风险。

目前，P（A-a）O2水平对APE患者死亡预测的风险界值还没有确切结论。本研究通过ROC曲线分析，得出41.5 mmHg可以作为判断P（A-a）O2升高的界值，该界值具有较高的敏感性，可以有效筛选出具有高死亡风险的APE患者。同样采用ROC曲线的方法，HSU[7]等的研究以53 mmHg作为判断P（A-a）O2升高的界值，而 INCE[8]等则使用 42.38 mmHg 作为判断 P（A-a）O2升高的界值。该差异可能由下述3方面原因造成：①研究入选的患者差异。3个研究分别纳入不同种族的APE患者，而种族可能导致APE时P（A-a）O2水平差异。此外，INCE[7]等的研究仅纳入中危APE患者，疾病严重程度不同可能导致P（A-a）O2水平差异；②本研究的ROC曲线分析是以远期结局来判断P（A-a）O2的最佳界值点，而另2个研究分别以30和90 d的死亡计算P（A-a）O2的最佳界值，该差异必然导致所计算界值不同；③APE患者的P（A-a）O2水平必然随时间的改变而改变，即使3个研究均是收集的入院后未吸氧气前的P（A-a）O2结果，也不能排除这种测量时间差异导致的P（A-a）O2水平差异。虽然 3 个研究中 P（A-a）O2升高的界值不同，但这些界值非常接近，因此具有重要的应用价值。P（A-a）O2水平介于（40～50）mmHg即可认为P（A-a）O2升高，且预示APE患者的死亡风险升高。

虽然APE患者在短期内死亡率较高[1]，但是远期预后死亡风险也不可忽视。本研究中，30 d内死亡的患者占总死亡构成比50.8%，90 d内死亡患者占为55.9%，即在死亡患者中44.1%的病例在远期随访中出现结局事件。远期预后病死率不容忽视的原因如下：①心肌损伤和心力衰竭是APE的危险性因素，同样的，APE也会增加患者心肌损伤和心力衰竭的风险，增加患者远期预后的死亡风险[9-10]。②出院后不规范用药的程度也会增加患者复发死亡的风险[1]。因此，延长随访期，追踪结局事件发生的时间，对改善APE患者的预后有进一步的指导作用。

本研究病例都是经三甲医院经专业医师确诊。但是也有以下几点限制：①本研究的结局事件是APE患者的全因死亡，不能确诊是否死于APE；APE的伴随的疾病心力衰竭、慢性阻塞性肺气肿等都会增加患者病死率，也可能是患者的死亡病因。②本研究是回顾性队列研究，电话随访周期为5年，在访问出院后的规范化治疗时，会出现回忆偏移。③本研究的病死率是参考出院30 d内的病死率和咨询临床医生所得，样本量的估算有一定的偏差。因此应进一步探索P（A-a）O2对APE患者预后的影响。

P（A-a）O2水平可以预示 APE 患者的预后，P（A-a）O2升高可增加APE患者的全因死亡风险。