匹伐他汀联合乙酰半胱氨酸对PCI患者对比剂肾功能损伤的干预作用

祖玉刚，赵淑君，张芳，陈春红，贾辛未，解俊敏，张小琼，范学秀，文艳彬，胡素欣

(1河北大学附属医院，河北保定 071000；2保定市第二医院；3保定市第一医院；4保定市容城县人民医院；5保定市博野县医院)

对比剂肾病(CIN)是指血管内注射对比剂72 h内引起的血清肌酐(Cr)异常升高，同时排除其他原因引起的急性肾功能损伤[1]。CIN早期多表现为少尿或非少尿型肾功能损伤，临床症状隐匿且不典型，早期诊断困难且缺乏有效治疗方法，因此对CIN的预防则尤为重要[2，3]。近年来研究发现，氧化应激反应和肾髓质缺血是CIN主要的发病机制[4]。匹伐他汀属于羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-COA)抑制剂，具有显著的抗炎、抗氧化作用[5]；而乙酰半胱氨酸(NAC)是一种含有巯基的抗氧化剂，通过参与调控肾素-血管紧张素转化酶系统，发挥扩张肾血管、增加肾血流量的作用[2]。本研究通过探讨匹伐他汀联合NAC对PCI患者血清氧化应激因子水平的影响及肾保护作用，为CIN的临床预防提供科学的理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年5月～2017年10月在河北大学附属医院接受PCI治疗患者200例，男121例、女79例，年龄38～79(63.59±10.42)岁。入选标准： ①符合1999年欧洲泌尿生殖放射学会制定的关于CIN的诊断标准[6]；②临床资料完整；③由患者或家属签署本次研究知情同意书。排除标准： ①不符合上述纳入标准的患者；②PCI术前2周接受他汀类、非甾体类抗炎药物、环氧化酶-2抑制剂、氨基糖苷类药物、二甲双胍、抗氧化维生素或乙酰半胱氨酸治疗者；③PCI术前1周使用对比剂者；④术前接受肾透析者；⑤合并急性感染、创伤、恶性肿瘤或各种应激情况的患者；⑥合并严重的心、肝、肾功能不全者；⑦原发性肾病、早期糖尿病肾病者；⑧精神障碍、智力异常的患者；⑨对他汀类药物及血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)或对比剂过敏及不能耐受者。按照随机数字表法，将200例患者分为四组各50例。四组年龄、性别、BMI、临床症状体征、肾小球滤过率估计值(eGFR)、PCI分期、对比剂类型比较无统计学差异(P均>0.05)。本项研究获得医院伦理委员会审查批准。

1.2 治疗方法 四组术前12 h给予水化治疗(0.9%氯化钠500 mL持续缓慢静脉滴注)，术后继续水化治疗24 h。A组：术前1 d给予口服匹伐他汀(华润双鹤药业股份有限公司生产，国药准字H20080736)4 mg/d，1次/d，PCI术后相同剂量再连续服用3 d。B组：术前1 d服用NAC泡腾片(浙江金华康恩贝生物制药有限公司生产，国药准字H20057334)l 200 mg，2次/d，PCI术后相同剂量再连续服用3 d。C组：PCI术前术后不作进一步处理。D组：术前术后同时给于匹伐他汀及NAC泡腾片，方法A组和B组患者。四组患者经桡动脉或尺动脉入径行PCI，均使用低渗透压非离子型造影剂碘海醇(扬子江药业有限公司生产，渗透浓度为800 mOsm /kg)。术前常规应用降糖药、低分子肝素、抗血小板药、β受体阻滞剂等。

1.3 检测方法 分别于介入术前2 d和术后第3天、第7天采集患者晨起肘静脉血5mL，加入枸橼酸钠抗凝，4 ℃ 3 000r/min离心10 min，分离血清，-80 ℃冰箱保存。采用AU5800全自动生化分析仪(美国Beckman coulter)检测血清Cr、胱抑素C(CysC)水平，采用ELISA法检测血清氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、同型半胱氨酸(Hcy)水平。试剂盒购均自中生北控生物科技股份有限公司。

2 结果

2.1 四组PCI前后血清Cr、CysC水平比较 术后3 d，四组血清Cr和CysC水平均较治疗前升高，C组血清Cr和CysC水平高于A组和B组，D组血清Cr、CysC水平均低于A、B、C组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。术后7 d，A、B、C组血清Cr和CysC水平仍然高于术前，D组血清Cr、CysC水平低于A、B、C组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 四组PCI前后血清Cr、CysC水平比较±s)

注：与术前2 d比较，*P<0.05；与A、B、D组同时间比较，aP<0.05；与A、B组同时间比较，bP<0.05。

2.2 四组PCI前后血清ox-LDL和Hcy水平比较 术后3 d，四组血清ox-LDL和Hcy水平均较治疗前升高，A、B、D组血清ox-LDL和Hcy水平均低于C组，D组血清ox-LDL和Hcy低于A组和B组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。术后7 d，D组血清ox-LDL和Hcy水平仍低于其他三组(P均<0.05)。见表2。

表2 四组PCI前后血清ox-LDL和Hcy水平比较±s)

注：与术前2 d比较，*P<0.05；与A、B、D组同时间比较，aP<0.05；与A、B组同时间比较，bP<0.05。

2.3 四组PCI前后eGFR变化及其与ox-LDL、Hcy的相关性 PCI术前2 d、术后7 d，A组eGFR分别为(85.91±11.06)、(79.62±11.87)mg/ (min·1.73 m2)，B组eGFR分别为(83.08±11.57)、(78.76±10.71)mg/ (min·1.73 m2)，C组eGFR分别为(85.75±13.72)、(71.28±10.39)mg/ (min·1.73 m2)，D组eGFR分别为(87.84±11.93)、(82.34±9.45)mg/ (min·1.73 m2)。与术前比较，PCI患者术后eGFR均降低(P均<0.05)；术后7 d ，A、B、C组eGFR均低于D组(P均<0.05)。相关性分析显示，血清ox-LDL、Hcy水平与eGFR均呈负相关关系(r分别为-0.639、-0.577，P均<0.05)；血清ox-LDL、hcy水平越高，即肾功能损伤越严重。

2.4 四组PCI术后CIN发生情况 根据CIN诊断标准：血管内注射对比剂后3 d内出现新发生肾功能障碍或原有的肾功能障碍加重并除外其他因，血清Cr水平较基线绝对值升高44.2 μmol/L或相对增加超过基线的25%[7]。A、B、C、D组术后7 d发生CIN分别为2例(4.0%)、3例(6.0%)、6例(12.0%)、1例(2.0%)。D组CIN发生率低于其他三组(P均<0.05)。

3 讨论

随着影像学和介入放射学诊断和治疗领域大量应用碘对比剂，其引发的肾功能损伤也逐渐成为威胁人类健康的重要原因之一。目前，临床上肾脏损伤的诊断主要依靠血清Cr、BUN及eGFR等指标[7]，其早期诊断肾脏损伤的敏感性、特异性均不够理想。CIN发病早期临床症状不明显，易被忽视造成漏诊、误诊，同时CIN发病确诊后临床上也缺乏有效的治疗措施。因此PCI患者使用对比剂之前进行CIN危险因素分型评估，充分进行水化治疗，以及采用相应药物进行肾脏损伤的预防十分重要。

CIN发病机制十分复杂。目前大多数研究认为，CIN发生与氧化应激反应和肾素-血管紧张素系统(RAS)密切相关[8]。由于对比剂含有碘离子或其他毒性分子，其进入血管后可通过抑制抗氧化酶的活性，大量释放氧自由基，促使线粒体大量产生超氧阴离子，从而引起脂质过氧化反应造成肾脏组织微血管病变[9]。另一方面，对比剂还可以抑制前列腺素的合成和分泌，从而作用于RAS系统，引起肾血管收缩，导致肾髓质缺血性损伤甚至坏死[10]。有研究显示，ox-LDL和Hcy与CIN的发生密切相关[11]。ox-LDL是糖基化的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)在超氧阴离子的作用下被氧化修饰所生成的过氧化分子。正常情况下，LDL-C不会被巨核细胞所吞噬，但是ox-LDL却易被巨核细胞吞噬，在血管壁上形成动脉粥样硬化斑块，导致肾小球损伤[12]。Hcy属于甲硫氨酸循环的含硫代谢产物，易被超氧阴离子所氧化，导致血管内皮细胞清除率下降，同时促使血小板聚集，激活凝血因子，促使动脉粥样硬化斑块的形成，损伤肾脏内皮细胞和肾小球，引起早期肾脏损伤[13]。有研究显示，在对比剂肾病发生初期，出现蛋白尿的时间远远早于血清Cr和BUN 的改变[14]，因此，可将ox-LDL和Hcy作为CIN早期诊断标志物。

目前临床上特异性预防CIN发生的药物相对缺乏，抗氧化剂是常用的预防性用药。NAC可与氧自由基发生还原反应，同时抑制血管紧张素转化酶活性，减少血管紧张素的生成，促使一氧化氮等扩血管因子大量释放，对降低蛋白尿和增加肾血流量具有一定保护作用[15]。，为增强抗氧化剂的干预效果，临床建议对于CIN患者应联合其他药物协同发挥肾功能保护作用。匹伐他汀属于临床上常用的HMG-COA抑制剂，该药除了具有强效降脂作用以外，还可以通过清除氧自由基发挥抗氧化作用，抑制肾小管间质损伤、缓解肾脏系膜区细胞增殖、调节肾小球血流量等从而直接或间接保护肾脏[16]。本研究显示，与匹伐他汀或NAC单独干预者比较，匹伐他汀联合NAC治疗患者血清Cr、CysC、ox-LDL和Hcy水平降低，eGFR升高，CIN的发生率显著降低。

综上所述，匹伐他汀联合NAC可有效改善PCI患者机体氧化应激反应，减轻对比剂引起的围手术期肾功能损伤，是降低CIN发生的有效干预措施。