血清成纤维细胞生长因子21、尿微量白蛋白与2型糖尿病下肢大血管病变的关系

刘畅，宋娜，王英南，刘晓燕，李桂芳，金凤表，高宇

(承德医学院附属医院，河北承德067000)

下肢大血管病变是2型糖尿病患者大血管病变的主要类型，常引发糖尿病足，严重者可致下肢溃疡和坏疽，甚至截肢[1,2]。由于下肢大血管病变早期缺乏特异性临床症状和体征，很多患者发现时已错过最佳治疗时机[3]。2型糖尿病并发下肢大血管病变的早期发现、早期治疗对改善预后、提高生活质量有重要意义。成纤维细胞生长因子21(FGF-21)是新近发现的FGF家族成员，主要在肝脏内表达。研究发现，FGF-21具有增加胰岛敏感性、降低血脂、抑制血糖素的分泌、调控糖脂代谢过程等功能[4]。尿微量白蛋白(mAlb)是反映肾脏早期病变的敏感指标，同时也是动脉粥样硬化疾病发生的独立危险因素[5]。为此，我们对2型糖尿病患者血清FGF-21、尿液mAlb水平与下肢大血管病变的关系进行了研究。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月～2018年1月本院收治2型糖尿病患者189例，有糖尿病典型症状以及任意时间点血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L，或者空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，或者OGTT餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L[6]。排除标准：①孕产妇及哺乳期妇女；②急慢性感染性疾病、自身免疫性疾病；③血液系统疾病；④恶性肿瘤患者；⑤其他可能影响本研究结果的疾病。189例根据彩色多普勒超声检查是否合并下肢大血管病变将其分为病变组和无病变组。病变组77例，男31例、女46例，年龄(62.8±7.5)岁，BMI(25.2±3.6)kg/m2。无病变组112例，男49例、女63例，年龄(61.2±8.3)岁，BMI(24.3±4.0)kg/m2。同期随机选取50例健康体检者为对照组，男22例、女28例；年龄(63.3±7.4)岁，BMI (22.6±2.8)kg/m2。三组性别构成、年龄、BMI具有可比性。本研究获得医院伦理委员会的批准，研究对象均签署知情同意书。

1.2 血液生化指标检测 三组空腹8 h于次日清晨抽取5 mL肘静脉血，采用日立7100型全自动生化分析仪以及其配套试剂盒测定糖化血红蛋白(HbA1c)、FPG、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、同型半胱氨酸(Hey)。

1.3 血清FGF-21水平测定 三组空腹8 h于次日清晨抽取5 mL，分离血清。采用酶联免疫吸附法检测血清FGF-21水平。检测试剂来源于北京科瑞美科技有限公司，严格按照试剂盒上的说明进行相关操作。

1.4 尿液mAlb检测 同期留取三组晨起尿液5 mL，以3 000 r/min离心10 min，取上层尿液采用免疫比浊法检测mAlb，检测仪器为7100型全自动生化分析仪。

1.5 下肢大血管病变超声检查 采用德国西门子ACUSON S2000彩色多普勒超声诊断仪对下肢血管进行检查。患者平卧、侧卧、俯卧位时扫描双侧股总动脉、股深动脉、股浅动脉、胫前动脉、胫后动脉、腘动脉、腓动脉、足背动脉进行检测，同时测量动脉内膜厚度。动脉内膜增厚>1 mm，出现单发、多发或者弥漫性斑块，内膜狭窄>30%，以上3项出现任一项时即可诊断为下肢大血管病变。

2 结果

2.1 三组临床资料比较 三组HbA1c、FPG、TC、LDL-C、Cr、BUN、Hey、FGF-21、mAlb差异有统计学意义(P均<0.05)。两两比较，病变组糖尿病病程长，HbA1c、FPG、TC、LDL-C、Cr、BUN、Hey、FGF-21、mAlb水平高于无病变组，无病变组HbA1c、FPG 、Hey水平高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 三组临床资料比较±s)

注：与无病变组比较，#P<0.05；与对照组比较，*P<0.05。

2.2 病变组FGF-21、mAlb与血糖、血脂等指标的关系 Pearson积矩相关分析，病变组血清FGF-21与糖尿病病程、HbA1c、TC、Cr、Hey、mAlb呈正相关(r分别为0.537、0.391、0.402、0.463、0.504、0.581，P均<0.05)；尿液mAlb与糖尿病病程、HbA1c、TC、Cr、Hey、FGF-21呈正相关(r分别为0.467、0.372、0.435、0.472、0.491、0.581，P均<0.05)。

2.3 2型糖尿病下肢大血管病变危险因素 以2型糖尿病患者是否发生下肢大血管病变为因变量，有无病变患者存在统计差异指标为自变量进行多因素Logistic回归分析，显示糖尿病病程、FGF-21、mAlb是2型糖尿病患者下肢大血管病变的独立危险因素。见表2。

表2 2型糖尿病患者下肢大血管病变的多因素Logistic回归分析

3 讨论

下肢大血管病变是2型糖尿病患者常见的大血管并发症，发生率约为20.2%[7，8]，常可导致患者下肢疼痛、间歇性跛行等，严重者可致患者下肢残疾甚至高位截肢，对患者生活质量造成严重影响[9]。目前，对于2型糖尿病患者下肢大血管病变尚无有效治疗方法，针对高危人群开展早期防治意义重大。

关于下肢大血管病变发病机制，目前尚无统一定论，病理生理学认为动脉粥样硬化是其主要的病理基础，而糖脂代谢紊乱、氧化应激反应、胰岛素抵抗以及炎性反应等与动脉粥样硬化密切相关[10]。FGF-21是由19号染色体上的FGF基因所编码的成熟蛋白，含有209个氨基酸。FGF-21可抑制脂肪的分解以及胰腺分泌肠高血糖素，同时促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取，具有延缓心血管疾病的进程和减轻内皮细胞功能损伤的作用[11,12]，与2型糖尿病的发生发展密切相关[4]。mAlb为可以通过肾小球滤过膜的最小蛋白，可有效反映肾小球损害程度。文献报道，mAlb是导致糖尿病患者微血管病变的高危因素，可致动脉硬化[13,14]。

本研究结果显示，病变组糖尿病病程长，HbA1c、FPG、TC、LDL-C、Cr、BUN、Hey、FGF-21、mAlb水平高于无病变组，无病变组HbA1c、FPG 、Hey水平高于对照组，提示2型糖尿病下肢大血管病变患者存在糖脂代谢紊乱。糖尿病患者糖脂代谢紊乱，血糖和血脂水平异常增高，并且损伤血管内皮细胞，从而失代偿性地促进FGF-21的合成和分泌。同时2型糖尿病患者易出现糖尿病肾病等并发症，该并发症最明显的病理学改变为微血管病变，可使mAlb的合成和分泌升高[15,16]。本研究显示，病变组血清FGF-21、尿液mAlb与糖尿病病程、HbA1c、TC、Scr、Hey呈正相关，糖尿病病程、FGF-21、mAlb是2型糖尿病患者下肢大血管病变的独立危险因素。此与有关研究结果一致[17,18]。糖尿病病程与下肢大血管病变关系密切。糖尿病病程每增加1年，2型糖尿病患者发生下肢大血管病变的风险增加1.267倍，提示对于糖尿病病史较长患者需经常复查血管彩超以了解下肢血管情况。血清FGF-21、尿液mAlb水平异常升高是2型糖尿病患者下肢大血管病变的独立危险因素，早期监测血清FGF-21、尿液mAlb水平变化对防治患者下肢大血管病变，减少糖尿病足甚至截肢的发生有重要意义。