CO2点阵激光联合他克莫司治疗局限型白癜风的临床疗效

孙铭徽，陈香儒，刘翔宇，贾玉玺，姜日花

(1.吉林大学中日联谊医院皮肤科，吉林 长春 130033；2.北京大学第二附属医院整形外科，北京 100191)

白癜风是一种临床上最常见的色素脱失性皮肤病，病因和发病机制复杂，其治疗相对困难，严重影响患者的生活质量和心理健康。传统的治疗方法有口服及外用糖皮质激素、免疫调节治疗、光疗及表皮移植等，但上述方法治疗效率低，治疗周期长，患者依从性较差，因此探索白癜风新型治疗手段尤为紧迫。CO2点阵激光是治疗白癜风的新焦点[1]，而他克莫司软膏是一种外用的免疫调节剂，可以恢复黑素细胞活性，并促进黑素细胞向白斑处迁移[2]。国内外报道二者对治疗白癜风均有明显的疗效[3-5]。复方甘草酸苷可以增加酪氨酸酶基因表达及酪氨酸酶相关蛋白水平，从而达到治疗白癜风的目的[6]。但目前CO2点阵激光联合他克莫司软膏辅以复方甘草酸苷治疗白癜风尚未见相关报道。本研究分析近几年吉林大学中日联谊医院门诊采用CO2点阵激光联合他克莫司软膏治疗以及单独应用他克莫司软膏治疗局限型白癜风患者的有效性及安全性，并进行比较，旨在为白癜风的治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2013年1月—2017年1月吉林大学中日联谊医院门诊采用CO2点阵激光联合他克莫司软膏治疗以及单独应用他克莫司软膏治疗局限型白癜风患者的临床资料，纳入标准：①年龄14～60岁；②单发或群集性白斑，大小不一，局限于某一部位，符合白癜风的诊断标准[7]；③每例患者白癜风皮片数不超过3片；④皮损面积为2.8～48.0 cm2；⑤无严重系统性疾病及并发其他皮肤病者；⑥近2个月内未口服过糖皮质激素、免疫抑制剂及进行局部治疗的患者；⑦非妊娠期或哺乳期妇女。排除标准：①有严重系统性疾病、精神疾病、皮肤肿瘤及光敏性皮肤病患者；②对他克莫司软膏不能耐受者；③不能按时复诊或失访者。因严重不良反应终止治疗者，不计入疗效，但纳入安全性评价。本研究共纳入98例患者，依患者治疗意愿分为他克莫司软膏组(对照组，47例)和CO2点阵激光联合他克莫司软膏组(观察组，51例)。其中男性53例，女性45例；年龄14～60岁，平均年龄(35.52±11.29)岁；病程(8～62)周，平均病程(32.54±20.71)周；共176片皮损，其中面颈部87片，躯干56片，四肢33片；白癜风疾病活动度评分(VIDA) 1～3分，其中1分26例，2分41例，3分31例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者治疗前均已签署知情同意书。

1.2 药物和主要仪器 0.1%他克莫司软膏(商品名：普特彼，安斯泰来制药有限公司，国药准字：J20100016，批号：035735)。KL 型CO2点阵激光治疗机(S/N:CP7-1009031，吉林省科英激光技术有限责任公司)。

1.3 治疗方法 观察组患者采用CO2点阵激光联合他克莫司治疗。根据患者皮损部位选择适宜参数，常用参数：脉宽10～20 ms，能量密度为50～60 J·cm-2, 在表面麻醉下，扫描整个皮损，一般以皮损扫描后出现微孔为宜。他克莫司软膏浓度为0.1%。对照组患者皮损处每天早晚外用他克莫司软膏；观察组患者皮损处每天早晚外用他克莫司软膏的同时行CO2点阵激光治疗，每4周1次，治疗12周。2组患者均按病情联用复方甘草酸苷片(每次3片，每日3次口服，共12周)，治疗24周后评价疗效。

1.4 疗效评价标准 记录所有患者的治疗方案、治疗后反应和皮损开始出现复色时的治疗时间。治疗前及治疗期间每2周对患者进行复色评价并留取影像资料。随访3个月。疗效评价标准[7]：无效,皮损无复色或范围扩大；好转,皮损部分消退或缩小，复色面积<50%；显效,皮损复色≥50%；痊愈,皮损完全恢复正常肤色。有效率=(显效例数+痊愈例数)/总例数×100%。

1.5 不良反应观察 治疗过程中记录皮损治疗区域是否出现皮肤瘙痒、灼热、红斑和水疱等不良反应。

1.6 随访情况 患者治疗后均于皮肤科门诊复诊，随访时间为停药后4、8和12周，无失访患者，随访内容包括观察并详细记录皮损变化，全身及局部药物不良反应，包括主、客观症状，肝、肾功能，皮损有无复发情况等。

2 结 果

2.1 2组患者临床疗效 经过12周的治疗，观察组患者治疗总有效率达80.39%，对照组患者为59.57%，2组患者治疗总有效率比较差异有统计学意义(χ2=4.72,P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效

*P<0.05 compared with control group.

2.2 2组患者复色时间 皮损复色时间以色素岛的出现或者色素脱失区的缩小作为标准。2组患者各解剖部位开始出现复色以面颈部最早，躯干次之，四肢最晚，观察组患者复色时间[(9.07±1.81)周]少于对照组[(15.82±2.93)周](t=13.82，P=0.001)。

2.3 2组患者不同部位疗效 观察组患者面颈部皮损治疗有效率为82.6%(38/46)，躯干部为26.7%(8/30)，面颈部疗效优于躯干部(χ2=23.78，P<0.05)；对照组面颈部皮损治疗有效率为60.9%(25/41)，躯干部为15.4%(4/26)(χ2=12.79，P<0.05)。观察组患者面颈部皮损治疗有效率优于对照组(χ2=5.75，P<0.05)。

2.4 2组患者不良反应及随访情况 观察组有3例患者出现不良反应，其中瘙痒1例，短暂的红斑伴轻度烧灼感2例；对照组有2例患者在外用他克莫司软膏后出现轻度烧灼感，继续用药1周后症状消失。所有不良反应均不影响患者进一步治疗和观察，且继续治疗未再发生类似症状。治疗完成第4、8和12周随访，患者肝、肾功能均无异常，第4和8周皮损无复发情况，12周时观察组1例复发，复发率为1.96%(1/51)。他克莫司组于治疗后6个月内有3例患者在原皮损周围出现不同程度的色素减退斑，复发率为6.38%(3/47)，观察组患者复发率较对照组明显降低(P>0.05)。

3 讨 论

白癜风病因相对复杂, 其发病机制至今尚未明确。很多研究[8-11]结果显示：白癜风主要与免疫系统功能障碍后黑素细胞脱失有关,并与氧化应激、自身免疫状态、遗传因素、黑素细胞自毁和酪氨酸缺乏等有关。白癜风虽然诊断较为简单, 但治疗难度大, 容易反复发作[12-14]。白癜风的治疗方法很多，近年来除了药物治疗外，不同波长的光疗联合药物治疗成为治疗白癜风的焦点，有研究[1]报道：点阵激光在治疗白癜风方面具有疗效好、安全性高和操作简便等优点。本研究采用点阵激光治疗白癜风是运用其局灶性的光热作用原理[15]，其特定的激光会产生大量微治疗区，可以激活白癜风皮损中毛囊外根鞘中静止的黑色细胞或黑色前体细胞，促进其增殖、分化成熟为正常的黑素细胞并向白斑处移行，能够促使皮损处病理性T淋巴细胞的凋亡与清除, 使局部皮损得以复色[8]，微治疗区周围存在正常皮肤，利于创面愈合[16]，角质形成细胞从基底层移行至表皮角质层的更替时间为28 d，与患者点阵激光治疗周期一致，便于观察疗效及表皮的恢复，治疗周期长不易导致患者出现各种不良反应，从而达到治疗作用。

他克莫司软膏是一种外用免疫调节剂，可通过抑制钙调磷酸酶活性进而抑制T细胞活化和多种细胞因子的产生，从而阻断导致黑素细胞破坏的级联反应，恢复部分黑素细胞活性，同时还可通过刺激酪氨酸酶的活性和表达促进黑素再生及黑素细胞向白斑区迁移[2,17]。他克莫司治疗白癜风临床疗效较肯定，与传统外用激素比较，他克莫司软膏较少出现药物依赖及抵抗[18]，克服了糖皮质激素治疗出现的毛细血管扩张、皮肤萎缩和皮肤功能紊乱等不良反应。复方甘草酸苷具有抗炎、抗过敏、抗癌及抗细胞毒作用，可以抑制炎症反应，调节T细胞的活化，增加酪氨酸酶基因表达及酪氨酸酶相关蛋白含量，促进黑色素的合成，具有皮质类固醇作用，但却几乎没有皮质类固醇的不良反应，如毛发多、性格改变、免疫抑制和骨质疏松症等。因此，复方甘草酸苷对白癜风的治疗是有效且安全的[2,6]。

本研究中观察组患者治疗总有效率和复色时间与对照组比较差异有统计学意义，表明CO2点阵激光联合他克莫司软膏治疗白癜风较他克莫司软膏单独使用疗效显著。Abdelghani等[19]报道：点阵激光联合窄谱紫外光与单独使用窄谱紫外光治疗行自身对照发现色素恢复程度明显高于单一治疗。观察组患者面颈部皮损治疗总有效率均高于对照组，分析其原因可能与各部位存在的毛囊数量多少及对点阵激光的敏感程度不同有关，这与分别发生于身体不同部位的白癜风开始出现复色以面颈部最早、躯干次之、四肢最晚的文献报道[20-21]一致。

综上所述，CO2点阵激光联合他克莫司软膏治疗白癜风可增强白癜风的疗效，缩短疗程，降低成本，减少不良反应的发生，应用安全。临床上采用CO2点阵激光联合他克莫司软膏治疗白癜风的疗效明显优于单纯他克莫司软膏，明显提高临床上白癜风的治愈率，值得推广应用。