鳃裂癌治疗及预后的系统回顾分析

叶 鹏,魏 泰,杨 泓,彭 歆,蔡业军*

(1北京医院,国家老年医学中心口腔科,北京 100730;2北京大学口腔医学院第一门诊部;3北京大学口腔医学院口腔颌面外科;*通讯作者,E-mail:caiyejun0410@sina.com)

鳃裂癌是一种临床罕见的恶性肿瘤,其临床表现与鳃裂囊肿非常相似,常表现为颈上部无痛性肿块。鳃裂癌由Volkmann于1882年首次提出,但关于其是否真正存在的争议持续了半个多世纪[1]。争议焦点在于不少学者认为鳃裂癌并非源于鳃裂囊肿上皮恶变,而是口咽或鼻咽部未知原发癌发生淋巴结转移后囊性变形成。Martin等[2]于1950年提出了4条严格的鳃裂癌诊断标准:①肿瘤发生部位必须位于沿胸锁乳突肌前缘,上至耳屏前下至锁骨的连线上;②组织病理学检查需有正常鳃裂上皮剩余;③患者必须生存并随访满5年,期间未发现其他部位原发癌;④病理需确诊位于颈侧部的上皮囊肿壁内发生癌变。这些诊断标准的提出,为此后鳃裂癌的研究奠定了基础。

此后的临床实践中越来越多的学者提出,部分诊断为鳃裂癌的患者随访时间未满5年便发生死亡;此外许多患者术后接受了局部外放疗,而放疗或许也治愈或控制了潜在的原发癌[3-5]。这就表明Martin等[2]提出的第三条诊断标准在一定程度上缺乏说服力。为建立更加合理和严谨的诊断标准,Khafif等[6]于1989年提出了5条鳃裂癌诊断建议:①肿瘤发生的解剖位置与鳃裂囊肿或鳃裂瘘一致;②组织病理学上需有鳃裂上皮剩余及鳞状细胞癌的表现;③上皮性囊肿壁内存在癌变;④存在自正常鳞状上皮向鳞状细胞癌的过渡区;⑤经排查不存在任何原发癌。此理论的提出明确了两条十分重要的诊断标准:一是病理学上存在明确的癌变过渡区,二是排除任何原发癌存在。

基于Khafif的诊断标准,术后病理结果及临床筛查便可确诊鳃裂癌。因此,越来越多的学者开始关注这种较为罕见的恶性肿瘤,但截至目前人们对于鳃裂癌的认识仍然十分有限。从目前有限的文献报道来看,关于鳃裂癌的生物学行为、治疗及预后分析通常只基于临床医生的经验而非客观综合的研究数据。因此,本研究通过回顾现有文献中符合Khafif诊断标准的鳃裂癌病例,探讨其临床病理特点、治疗及预后,以加深对该疾病的认识,为鳃裂癌治疗方案的选择及预后判断提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 研究对象的临床及病理学表现完全符合Khafif诊断标准。

1.1.2 排除标准 ①临床未排查原发癌的研究对象;②病理学表现不存在明确癌变过渡区的研究对象。

1.2 数据库及检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane library、EMBASE、Web of Science、Wiley online library,收集所有关于鳃裂癌临床研究的英文文献报道。检索时间均从建库至2018年4月;英文检索词包括“malignant branchial cyst”、“branchial cleft cyst carcinoma”、“carcinoma in branchial cyst”和“branchiogenic carcinoma”,依照现制定的纳入及排除标准获取目的文献的全文。

1.3 文献筛选与资料提取

根据预先制定的纳入排除标准阅读获取文献的题目及摘要,排除不符合纳入标准的文献,对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读以确定是否符合。对符合纳入标准的临床研究进行完整的资料提取。提取资料包括:标题、作者、研究对象的年龄、性别、发病部位、治疗措施、复发或转移等结局指标及随访时间等信息。

1.4 统计学方法

应用IBM SPSS 20.0(IBM Corp., Armonk, NY, USA)软件进行统计学分析。不同治疗组间复发率差异用χ2检验判断,生存率采用生命表法计算。当P<0.05时认为差异存在统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索总计获得58篇关于鳃裂癌的报道,基于Khafif的诊断原则,26篇纳入文献中有32例患者符合标准[3,5-29]。

2.2 纳入患者的一般资料

32例鳃裂癌患者中男性27例(84.4%)、女性5例(15.6%),平均年龄53岁(范围:10-76岁)。肿瘤发生部位包括27例(84.4%)来源于第二鳃裂囊肿,5例(15.6%)来源于第一鳃裂囊肿。组织病理学诊断证实29例患者(90.6%)为侵袭性癌,3例患者(9.4%)为原位癌。

大部分病变临床检查时表现为单侧颈侧区无痛性类圆形包块,病程从1个月至20年不等(平均21.8个月)。平均随访时间50个月(5周-10年)。(见表1)。

2.3 治疗方式及预后

32例患者的治疗方式包括:9例仅接受肿瘤切除术;9例接受肿瘤切除、颈淋巴结清扫术及术后放疗;6例患者接受肿瘤切除及颈淋巴结清扫术;6例患者接受肿瘤切除及术后放疗;1例患者单纯接受放疗;1例患者接受肿瘤切除、颈淋巴结清扫术、术后放疗及化疗。

术后组织病理学检查发现7例患者发生颈淋巴结转移。1例患者随访16个月后出现颈淋巴结转移,总体颈淋巴结转移率为25.0%(8/32)。随访期间,3例患者出现局部复发。单纯接受手术治疗组(单纯肿瘤切除及肿瘤切除合并颈淋巴结清扫术)患者的局部复发率为13.3%(2/15),而接受手术及放疗组患者的复发率为6.7%(1/15)。两组复发率比较并无统计学差异(P>0.05)。

随访期间,3例(9.4%)患者发生肝、肺或脑转移。4例患者发生死亡,其中2例患者死于远处转移,1例患者死于败血症,另1例死于冠心病。总体5年生存率为93.0%(见表2)。

表11951-2018年间英文文献中符合鳃裂癌诊断的患者

Table1Clinicaldataofpatientswithbranchiogeniccarcinomareportedfrom1951to2018

序号 作者年份 治疗措施侵袭性颈淋巴结转移远处转移 随访1Katubig等[8]1968手术切除+放疗侵袭性癌-肝脏5周,死亡2Hansson等[5]1972手术切除+放疗侵袭性癌--4年,无瘤3Benish等[7]1973手术切除侵袭性癌--9年,无瘤4Bernstein等[10]1976手术切除+根治性颈清侵袭性癌+-2年,无瘤5Black等[9]1978手术切除侵袭性癌+-8年,无瘤6Wolff等[3]1978手术切除侵袭性癌--1年,无瘤7Krogdahl等[11]1979手术切除+根治性颈清侵袭性癌--10年,无瘤8Krogdahl等[11]1979手术切除侵袭性癌--8年,无瘤9Krogdahl等[11]1979手术切除+放疗侵袭性癌--5年,无瘤10Mccarthy等[12]1981手术切除+根治性颈清侵袭性癌--5年,死亡11Jablokow等[13]1982手术切除+根治性颈清+放疗侵袭性癌--4.5年,无瘤12Ronay等[14]1984手术切除+根治性颈清侵袭性癌+-5年,无瘤13Soderstrom[15]1987手术切除原位癌 --5年,无瘤14Khafif等[6]1989手术切除+根治性颈清+放疗侵袭性癌+肺1年,死亡15Khafif等[6]1989手术切除+根治性颈清+放疗侵袭性癌--2.5年,无瘤16Singh等[16]1998手术切除侵袭性癌--6年,无瘤17Singh等[16]1998手术切除+放疗侵袭性癌--8年,无瘤18Hong等[17]1999根治性颈清+放疗侵袭性癌+-11月,无瘤19Zimmermann等[18]2002手术切除原位癌 --3年,无瘤20Lin等[19]2003手术切除侵袭性癌--2年,无瘤21Girvigian等[20]2004手术切除+改良根治性颈清+放疗侵袭性癌--4年,无瘤22Katori等[21]2005手术切除+改良根治性颈清+放疗+化疗侵袭性癌--5年,无瘤23Maturo等[22]2007手术切除+改良根治性颈清侵袭性癌--不详24Bhanote等[23]2008手术切除+放疗侵袭性癌--4.5年,无瘤25Bhanote等[23]2008手术切除原位癌 +-4年,无瘤26Bhanote等[23]2008手术切除+根治性颈清+放疗侵袭性癌+-3年,无瘤27Roche等[24]2010手术切除+放疗侵袭性癌--7月,无瘤28Teng等[25]2012手术切除+改良根治性颈清侵袭性癌--2.5年,无瘤29Chauhan等[26]2013手术切除+放疗侵袭性癌--3年,无瘤30Tegeltija等[27]2013手术切除+根治性颈清+放疗侵袭性癌--5年,无瘤31Anantharajan等[28]2014手术切除+改良根治性颈清+放疗侵袭性癌--8年,无瘤32Maeda等[29]2016根治性颈清+放疗侵袭性癌+肺,脑1年,死亡

3 讨论

鳃裂囊肿是一种先天性鳃裂畸形,由胚胎鳃裂残余组织形成,可发生于任何年龄,但常见于20-50岁。临床多表现为腮腺咬肌区或侧颈部光滑柔软的囊性肿物。鳃裂囊肿的囊壁内衬复层鳞状上皮或假复层柱状上皮。如鳃裂囊肿的正常上皮衬里发生癌变,则称为鳃裂癌[1]。1950年Martin等[2]提出了鳃裂癌的诊断标准,结束了长达几十年关于鳃裂癌是否存在的争议。此后,这些诊断标准被学者广泛接受并使用,然而该标准中没有积极查找原发癌的建议,无法从根本上排除转移癌的可能,且缺乏正常囊壁上皮向癌转变的组织病理学表现。这导致部分淋巴结转移癌囊性变的病例在临床中被误诊为鳃裂癌,耽误了原发癌的早期诊断及治疗。随着这些局限性逐渐被学者认识,39年后Khafif等[6]重新修订了鳃裂癌的诊断标准,使之更加合理、严谨。修改后的诊断标准更加注重临床及组织病理学的特征性表现。组织病理学上,需明确有正常上皮向鳞状细胞癌转化的过渡区;临床上,需采用各种技术手段排查任何可能存在的头颈部原发癌。随着修订后的标准被广泛接受和采用,鳃裂癌的误诊率逐渐降低,关于鳃裂癌的研究开始迈入更加科学严谨的阶段。以至于Khafif等修订后的诊断标准一直沿用至今。

表232例鳃裂癌患者的临床病理信息

Table2Clinicopathologiccharacteristicsof32patientswithbranchiogeniccarcinoma

特征例数百分比(%)性别 男2784.4 女515.6组织来源 第一鳃裂515.6 第二鳃裂2784.4侵袭性 原位癌39.4 侵袭性癌2990.6治疗措施 单纯手术切除928.1 手术切除+颈清扫+放疗928.1 手术切除+颈清扫618.8 手术切除+放疗618.8 单纯放疗13.1 手术切除+颈清扫+放疗+化疗13.1颈淋巴结转移 是825.0 否2475.0远处转移 是39.4 否2990.6局部复发 是39.4 否2990.6生存状态(随访截止时) 死于鳃裂癌26.3 死于败血症13.1 死于冠心病13.1 存活2887.5

1989年,Khafif等[6]回顾1951-1988年间所有报道符合Martin诊断标准的鳃裂癌病例,结果发现根据最新的诊断标准,仅有10例患者组织病理学表现有过渡区,而其余病例则表现为鳃裂囊肿壁内存在鳞状细胞癌或上皮性囊肿壁内存在鳞状细胞癌。本研究回顾了1951-2018年间英文文献中符合Khafif诊断标准的32例鳃裂癌患者。鉴于鳃裂癌发病率低,如何从有限的文献报道中分析提取有价值的信息指导临床诊疗显得尤为重要。

关于鳃裂癌的治疗选择,大部分学者建议采用肿瘤切除加根治性或改良根治性颈淋巴结清扫术[16,19,21,23]。然而迄今仍无鳃裂癌颈淋巴结转移率的报道。对于存在临床淋巴结阳性(cN+)的患者,临床中会采用颈淋巴结清扫术,而对于临床淋巴结阴性(cN0)的患者是否也该采取同样的治疗方式呢?本研究32例患者中31例患者术前均表现为临床淋巴结阴性,而术后的总体淋巴结转移率高达25.0%。因此对于鳃裂癌患者,尤其是cN0患者应当行选择性颈淋巴结术。本研究为颈淋巴结清扫治疗决策提供了直接的证据支持。但是关于鳃裂癌具体颈淋巴结清扫方式选择的研究非常有限,究竟采用何种颈淋巴结清扫方式(根治性颈清扫术、改良根治性颈清扫术或择区性颈清扫术)更加合理,目前仍没有定论。

目前普遍观点认为手术辅助放疗可以预防鳃裂癌复发,尤其针对局部侵袭性生长或发生淋巴转移的病例[25-27]。本研究发现单纯手术组患者局部复发率为13.3%(2/15),高于手术联合放疗组(6.7%,1/15)的复发率,但二者比较差异并无统计学意义(P>0.05)。这可能是由于样本量小及常规手术和放疗的局部复发率低导致,因此并不能否认辅助放疗的作用。

文献报道鳃裂癌是一种侵袭性恶性肿瘤,可发生远处转移进而导致患者死亡。本文回顾的32例鳃裂癌患者中,3例(9.4%)患者在随访期间发生远处转移,其中2例(6.3%)患者死于该病,5年总体生存率高达93.0%。因此我们认为鳃裂癌的总体预后较好。相比以往关于鳃裂癌预后的小样本报道,本研究的综合数据更具有说服力。

本研究尚存在一些不足之处。首先,由于鳃裂癌的发病率较低,虽然我们回顾了现有的文献研究,但纳入的样本量仍较少。其次,患者随访时间差异较大,且有一篇文献研究缺乏具体随访时间。因此,为得出更权威更客观的结论,尚需要开展大样本量的前瞻性研究。

综上所述,鳃裂癌是一种较为罕见的恶性肿瘤,其诊断应该严格地遵循最新诊断标准。鉴于鳃裂癌较高的颈淋巴结转移率,手术切除肿瘤同时应当行选择性颈淋巴结清扫术。虽然局部复发或远处转移偶有发生,但鳃裂癌的总体预后较好。