Spitz痣25例临床病理分析

喻 标 杨庆华 赵 强 冯义国 耿松梅 景海霞 陈少秀

Spitz痣又称梭形细胞或上皮样细胞痣，是黑素细胞良性肿瘤，好发于儿童面部或四肢，表现为单发的粉红色、红色或棕色丘疹，病变可以呈色素性或无色素性[1]。组织学上与黑素瘤有一定的相似性，易误诊为黑素瘤[2]。国内关于Spitz痣的文献以个案报道居多，现总结25例确诊的Spitz痣的临床及组织病理学特点如下。

1 临床资料

25例患者均来自西安交通大学第二医院临床及组织病理资料数据库，为2011-2017年确诊为Spitz痣的患者，具有完整的临床及组织病理资料。其临床诊断为色素痣10例，血管瘤3例，病毒疣2例，化脓性肉芽肿1例，幼年黄色肉芽肿1例，皮肤纤维瘤1例，瘢痕1例，脂溢性角化1例，待查4例，仅1例诊断为Spitz痣。

患者皮损切除时的平均年龄为11.6岁(1～44岁)，其中<10岁16例(64%)，10～19岁4例(16%)，20～29岁1例(4%)，30～39岁3例(12%)，≥40岁1例(4%)；男11例，女14例，﹤20岁年龄组中女性占55%，≥20岁年龄组中女性占60%；皮损部位为头皮1例(4%)，面部12例(48%)，躯干3例(12%)，上肢4例(16%)，下肢5例(20%)，男性患者面部受累多见(72.7%)，女性患者下肢受累多见(35.7%)；皮损形态采用肉眼以及切片检查进行评估(图1a～1d)，其中表现为斑疹2例(8%)，扁平隆起13例(52%)，半球形或息肉状10例(40%)；皮损颜色可呈粉红(11例)、棕红(4例)、棕褐(8例)以及棕黑色(2例)，其中色素性Spitz痣(14例)中9例临床均诊断为色素痣，其余分别诊断为皮肤纤维瘤、脂溢性角化、化脓性肉芽肿等，无色素Spitz痣(11例)中大部分临床初诊为血管瘤(3例)，其余分别诊断为病毒疣、色素痣、瘢痕、幼年黄色肉芽肿等；25例患者皮损大部分为单发，仅1例为多发，呈簇集状。

2 病理资料

2.1 结构模式 根据肿瘤细胞在皮损内的位置，25例Spitz痣区分为复合痣19例(76%)，皮内痣3例(12%)，交界痣3例(12%)。除交界痣模式外，表现为复合痣或皮内痣的22例累及的深度分别为真皮浅中层14例(63.6%)，真皮下部7例，仅1例累及皮下组织。肿瘤细胞呈巢状、条索状或散在，有13例呈楔形分布，12例呈水平带状分布。21例(84%)患者肿瘤组织对称，其中19例两侧及基底境界清楚，2例两侧境界清楚，但基底境界不清，结合S100、HMB45等免疫组化结果或其它组织病理学特征后予以确诊；仅4例(16%)患者肿瘤组织不对称，其中2例两侧及基底境界清楚，1例两侧及基底境界不清，1例两侧境界清楚，但基底境界不清。4例中2例经S100、HMB45、Ki67等免疫组化后进一步明确诊断，另2例结合Spitz痣其它典型组织病理学特征确诊。各结构模式相关关系见表1。

表1 Spitz痣各结构模式相关关系 例

2.2 肿瘤细胞 组织病理检查发现，肿瘤由上皮样和/或梭形黑素细胞组成。7例(28%)肿瘤细胞形态为上皮样(图2a)，5例(20%)为梭形(图2b)，13例(52%)两种形态均有，其中8例以梭形细胞为主，5例以上皮样细胞为主。21例(84%)痣细胞间黏附性丧失，仅4例黏附性尚可，包含2例上皮样以及2例以梭形细胞为主的肿瘤。9例(36%)存在巨大多核痣细胞，大部分为少许散在，位于真表皮的交界处，仅1例多核巨细胞明显，散布瘤体全层。有11例(44%)患者肿瘤细胞中出现有丝分裂，但大多局限于交界处及真皮上部的痣细胞巢内，且数量多为个别，仅1例有丝分裂散在，并累及瘤体的基底部，但均未见病理性核分裂相。除交界痣外，19例(86%)肿瘤均具有明显的黑素细胞成熟现象，仅3例例外，但均为10岁及以下的儿童患者，其中1例同时有肿瘤不对称，但两侧及基底境界清楚，1例同时存在基底部有丝分裂相。3例(12%)患者肿瘤细胞具有显著的黑素，其中1例在肿瘤组织的全层有明显的噬黑素细胞，18例(72%)有少量的黑素分布，且大多局限于真皮浅层，4例未发现黑素。6例(24%)患者在表皮与肿瘤细胞巢之间可见团块状淡红色均质物质，内含少量黑素，即Kamino小体(图2c)。

2.3 肿瘤与表皮的关系 25例Spitz痣患者中有21例(84%)可发现明显的裂隙(图2d)，裂隙指有时位于表皮的基底层和交界处痣细胞巢之间的人工分离，4例(16%)无裂隙的患者中3例为皮内痣。10例(40%)患者表皮表现为假上皮瘤样增生，11例(44%)患者表现为棘层肥厚，且多为不规则增生，4例(16%)患者表现为表皮萎缩。所有患者显微镜下均未发现溃疡存在。尽管8例(32%)患者表皮内有痣细胞Paget样扩散证据，但基本位于皮损中央上方，且大多轻微，仅表现为单个细胞向上迁移，仅2例Paget样扩散明显，痣细胞呈巢状几乎延伸至角质层。

a:半球形损害；b:斑疹；c:扁平隆起损害；d:息肉状损害

图1 患者皮损

a:上皮样Spitz痣(HE,×100)；b:梭形细胞Spitz痣(HE,×100)；c:Kamino小体(HE,×200)；d:裂隙(HE,×200)

2.4 真皮变化 14例(56%)患者真皮浅层有毛细血管扩张、充血，其中6例明显，8例轻微；仅1例(4%)患者真皮乳头存在水肿；10例(40%)患者有真皮纤维化，其中2例表现明显；20例(80%)患者肿瘤组织有少至中等量淋巴细胞浸润，其中11例浸润位于肿瘤组织周边，表现为不活跃型，9例浸润位于肿瘤组织内，表现为活跃型，1例同时有少量浆细胞浸润；2例患者肿瘤组织内有大量淋巴细胞浸润，均为活跃型，3例表现为淋巴细胞缺如。

3 讨论

Spitz痣于1948年由Sophie Spitz首先描述[3]，主要发生于白种人群，有关的研究大多数集中在西方国家，仅有少数黑种人和亚洲人的病例报道[2]。其通常在童年时出现，发生年龄范围很广，从出生至成年均可发病[3,5]。以往的报道中，各年龄组的患病差异较大，20岁以上患者比例为19%～66%[2]。有文献指出，儿童Spitz痣的发生没有性别偏好，而在15～30岁的个体中，女性与男性的比例大约为3∶1[8]。在我们的研究中，女性患者总体上占轻微多数(56%)，在≥20岁年龄组中女性则明显多见，这一结论与Cesinaro以及Soura等的研究结果相似[4，5]，推测可能与女性有更强烈的美容需求有关。Spitz痣可以发生在身体的任何部位，特别在面部和下肢[6，8]，根据性别进行分层，国外很多的文献报道女性最常累及的部位是下肢，而男性最常累及躯干[5，7，8]，而我们的发现与国外存在差异，男性患者面部受累明显多见, 可能与样本量偏小及患者自身美容需求有关。

Spitz痣有两个主要的临床表现：头颈部快速生长的粉红色或红色丘疹(儿童典型的临床症状)以及躯干或下肢棕色/黑色的丘疹或结节(成人中比较常见)[4，8，9]。典型的Spitz痣通常是单发的，也有多发性和发疹性的报道[10，11]。本组病例中皮损大部分呈扁平隆起状，其次为半球形或息肉状，仅1例为多发。而且我们发现国人Spitz痣多为色素性的，表现为棕褐色或棕黑色，可能与亚洲人的皮肤颜色有关[2]，受制于样本量，我们并未发现年龄分层上皮损颜色的差异。

根据不同的作者，Spitz痣的临床诊断准确率不足60%，因为Spitz痣可模仿许多不同的皮肤肿瘤。无色素Spitz痣必须与化脓性肉芽肿、肥大细胞瘤、血管瘤和幼年黄色肉芽肿鉴别，尤其是在11岁以前；色素性Spitz痣主要需与黑素瘤鉴别，尤其是成人[8]。本组病例仅1例临床诊断为Spitz痣，无色素Spitz痣临床诊断多为血管瘤，色素性Spitz痣大部分误诊为普通色素痣，提示Spitz痣临床易误诊，确诊必须依靠组织病理学检查。问题是，目前没有单一的组织学特征能直接诊断，诊断取决于评估多种形态学特征，有时甚至需要临床与病理联系[6]。同时识别多种组织病理学特征是诊断Spitz痣的标准[8]。

组织病理学上，Spitz痣以复合痣为主[2，8，11]，文献报道约5%～10%为交界痣，12%～20%为皮内痣[2]。我们的研究也证实复合痣多见。本组病例中Spitz痣多具有结构对称性，两侧及基底边界多清楚，损害深度多为真皮浅中层，交界痣中肿瘤细胞均表现为水平带状，复合痣中大多呈楔形分布，但肿瘤细胞的分布模式与临床皮损的形态不总是一致，可能同时取决于表皮增生的情况。有文献提出，Spitz痣高风险的特征包括：溃疡形成、不对称、向皮下延伸、细胞过多、不成熟、明显的细胞非典型性、显著的有丝分裂率、深部有丝分裂、非典型有丝分裂[11]。作者同时指出，这些特征中有许多是连续的，而不是对立的，而且年龄因素必须考虑[11]。本组虽然有4例患者肿瘤组织不对称，但2例两侧及基底境界清楚；1例尽管两侧及基底境界不清，但患儿12岁，成熟现象明显，有丝分裂也仅限于靠近表皮处；有1例基底境界不清，但患儿4岁，有明显的成熟现象。有1例损害尽管累及皮下组织，但患儿1岁，肿瘤结构对称，两侧及基底境界清楚。

Spitz痣的肿瘤细胞表现为梭形或上皮样细胞巢，胞浆丰富，核单形，核仁均匀。巢的大小和形状比较均匀，呈垂直方向。真皮成分一般随着下降而成熟，细胞巢和黑素细胞变小[12，13]。本组病例多同时具有两种细胞形态，单个痣细胞间的黏附性丧失常见，通常在那些主要由上皮样细胞构成的病变中非常明显，但也可见于梭形细胞类型，特别是那些由丰满的纺锤形细胞组成的损害。在最初的Spitz痣描述中强调的一个特征是在表皮与真皮交界处附近存在着巨大的痣细胞，有多核，也有单核[6]。我们的结果证实了它们频繁发生，但多为少许、散在，这可能有助于诊断。不同的文献报道有丝分裂发生率有巨大的差异[6]。少数有丝分裂相可在病变的中上部看到，但绝无非典型核分裂相[12]，如果发现，应非常谨慎地解释病变[6]。我们发现44%的病例存在有丝分裂，但均无病理性核分裂相，成人和儿童的发生率无显著差异。大多数病例黑素细胞都具有明显的成熟现象，3例例外者均为10岁及以下的儿童患者，但具有Spitz痣其他的典型组织学特征。有高达84%的病例切片内含有黑素，其中12%的病例黑素非常显著，这比白种人的皮损更普遍[4],推测可能与亚洲人肤色更深有关，但皮损内的黑素与皮损的颜色并不完全相关，皮损的颜色可能同时取决于黑素的数量、分布以及间质内血管等情况。Kamino小体是位于真表皮交界处的淡红色均一物质，为坏死的黑素细胞。回顾文献，34%～86%不等的Spitz痣病变中存在Kamino小体，尽管因为少数黑素瘤病例也可以观察到Kamino小体，其在诊断中的重要性仍存在争议[5]，但是与黑素瘤相比，Spitz痣中存在更多的Kamino小体[11]，尤其是融合的和大的Kamino小体是Spitz痣的特征[12]。本组病例中仅有24%患者发现Kamino小体，其存在与其他组织病理学或临床特征之间没有明显相关性，提示其可以作为诊断Spitz痣的线索，但不足以作为区别良、恶性的依据。

本文分析结果表明，Spitz痣常有表皮增生，多为假上皮瘤样增生，其次为不规则棘层肥厚，尽管这些变化在特定病例中几乎没有诊断价值[6]，但是与其他良性黑素细胞病变和黑素瘤相比，表皮增生仍是Spitz痣典型的表现[11]，说明表皮增生可作为鉴别Spitz痣和黑素瘤的标志之一。本文结果还发现84%病例有明显的裂隙，由于裂隙很少是黑素瘤的表现，故也可作为鉴别Spitz痣和黑素瘤的一种标志。虽然32%的病例有一定程度的向表皮Paget样扩散证据，但只有2例是明显的，我们同样也证实了这种现象在儿童更多见[11，12]。

通过总结分析，真皮的变化以少至中等量的淋巴细胞浸润最为常见。有学者认为淋巴细胞浸润在基底和血管周围，不会与黑素细胞混合[12]，但我们发现，仍有相当一部分病例的浸润位于肿瘤组织内，表现为活跃型。Weedon等[6]认为慢性炎性细胞浸润对于区分Spitz痣和恶性病变没有价值，试图更具体地描述浸润的分布似乎是不值得的。真皮纤维化、真皮浅层毛细血管扩张也不少见，但血管扩张并不总是位于肿瘤的表面，有时也可在肿瘤的内部，造成人工假血管侵犯，导致误诊黑素瘤可能。

Spitz痣需与Spitz样黑素瘤鉴别。Spitz样黑素瘤没有特征性的临床表现，在成人中更普遍，病变呈结节状，可增大至1 cm以上，可有溃疡形成。组织学上通常具有以下特征：不对称，界限不清；深部缺乏成熟；深部非典型有丝分裂、坏死；Paget样扩散；细胞多形性；细胞核浆比高，胞浆内有黑素粉尘；大核仁及带状炎性浸润[12]。免疫组化如Ki-67、HMB45、p-16等同样有助于鉴别。Ki-67是一种增殖指数，能较好的鉴别良性Spitz痣样病变和黑素瘤。在Spitz痣和非典型Spitz痣样肿瘤中，Ki-67染色主要发生在真表皮连接处和真皮乳头处，而在黑素瘤中染色则更为分散。在普通的Spitz痣中，Ki-67表达在2%～5%之间，非典型病变中的表达约为10%，而在黑素瘤中则约为40%。但是Ki-67低表达并不能排除黑素瘤，它不能可靠地预测非典型Spitz样肿瘤的行为。HBM45在Spitz痣的浅表部分表达增强，在基底部表达逐渐消失，而在黑素瘤中，HMB45在深部的表达持续存在，然而，阴性染色并不能排除黑素瘤。p-16在Spitz痣样黑素细胞瘤中的表达一直存在争议。一些研究发现，Spitz痣和黑素瘤之间的p-16表达存在差异，而另一些研究则不然。最近的资料表明9p21位点的p-16表达与异常相关[12]。Puri等[14]的经验是同时采用多种标记免疫组化，综合考虑患者的年龄进行区分。近年来，比较基因组杂交(CGH)和荧光原位杂交(FISH)等技术已经用于诊断黑素瘤。CGH和FISH均显示黑素瘤和痣在染色体水平上存在差异。超过95%的黑素瘤具有多重染色体畸变，包括1q、6p、7p、7q、8q、17q、20q的拷贝数增加和6q、8p、9p、10q、10p、11q.67的拷贝数损失，相反，大多数Spitz痣不产生任何染色体畸变[12]。

通过对25例Spitz痣的回顾性分析表明，Spitz痣多发生于儿童，在≥20岁年龄组中女性明显多见，皮损好发于面部和下肢，男性患者面部受累更多见，主要表现为扁平隆起或半球形外观，多为色素性，临床容易误诊为色素痣，确诊必须依靠组织病理学检查。很多的病例很难发现Spitz痣的大部分或全部特征，皮损总是显示出一些与经典描述的偏差，但是绝大部分Spitz痣均具有良性肿瘤的特点，仅少数Spitz痣具有结构不对称或境界不清楚等，组织病理改变结合临床表现是该病的诊断关键。肿瘤细胞多同时具有两种细胞形态，黑素比白种人的皮损更普遍，表皮增生和裂隙可作为与黑素瘤鉴别的依据，Kamino小体尽管文献报道的比较少见，但仍可以作为诊断Spitz痣的线索。