右美托咪定对脓毒症患者心肌损伤影响的meta分析*

刘欣，周发春△，刘筑，王熙宇（.重庆医科大学附属第一医院重症医学科，重庆40006；.武警重庆总队医院，重庆40006）

脓毒症主要是由感染及广泛组织损伤引起的全身性炎症反应，以炎症细胞的激活和炎症细胞释放大量炎性细胞因子为主要特征[1]，由于炎性反应失控，产生级联放大效应，导致更严重的自身损伤[2-3]。重症监护病房（ICU）的脓毒症患者常合并多器官功能损伤，脓毒症心肌损伤在ICU中具有较高发病率，据统计约为50%，其是导致患者休克及多器官功能衰竭的主要原因，可使患者病死率增加至70%[4]。在重症脓毒症患者的临床救治过程中常涉及多种治疗手段，一些有创操作及疾病本身会给患者带来不适及疼痛感，因此，必要的镇静治疗显得尤为重要[5]。右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素受体激动剂，具有剂量依赖性镇静、镇痛、抗焦虑及抑制交感神经兴奋性等作用，且对呼吸的抑制作用轻微[6]。近年来，有研究表明，右美托咪啶具有抗感染及潜在的器官保护作用[7]。本研究采用meta分析方法，综合多项研究样本进一步评价了右美托咪定保护脓毒症患者心肌损伤的作用，旨在为其临床应用提供一定的循证支持。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 文献纳入标准 （1）比较右美托咪定与其他镇静药物预后差异的临床研究；（2）研究类型为随机对照试验（RCT）研究；（3）研究对象为成人；（4）干预措施为采用右美托咪定（研究组）和其他镇静药物（对照组）进行干预。

1.1.2 文献排除标准 （1）无对照的临床试验；（2）历史性对照临床试验；（3）前后交叉临床试验。

1.1.3 文献检索 通过计算机检索国内外已发表的比较右美托咪定与其他镇静药物对脓毒症患者心肌损伤的临床研究文献。此外，研究人员还手动检索相关会议记录、专题论文文集，所检索到文章的参考文献也作为检索来源，同时，尽量联系作者以获取更全面的资料。检索语种为中、英文。检索数据库包括PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中 国 知 网（CNKI）、维普资讯中文期刊服务平台（VIP）、万方数据知识服务平台、中文生物医学期刊文献数据库（CMCC）等，检索截止时间为2017年12月。中文检索词：右美托咪定、脓毒症和心肌损伤。英文检索词：Dexmedetomidine，Sepsis和 Myocardial injury。

1.2 方法

1.2.1 文献质量评价方法 由参与本研究的2名作者浏览检索到的所有文献标题及摘要，排除明显不相关的研究。独立阅读可能相关的文献全文，参照之前设定的纳入及排除标准决定是否纳入该文献。如果存在争议，则由第3名作者协助评估，协商后达成一致。通过仔细阅读全文，提取以下研究数据：试验时机、受试者、受试者纳入及排除标准、干预措施及结局等。然后由参与本研究的2名作者使用Cochrane偏倚风险表评估纳入研究的偏倚风险，如是否采用随机对照临床试验（RCT）、是否随机化隐藏、试验干预及结局评估是否采用盲法、不完全结局数据的处理、有无选择性报道、是否有提前终止试验的风险、研究组与对照组研究基线是否均衡、是否有来自赞助机构的偏倚等。如果参与本研究的2名作者在文献质量评价过程中存在异议，则咨询第3名作者协议得出结果。

1.2.2 观察指标 记录患者镇静治疗24 h后超敏肌钙蛋白 （IUltra-TnI）水平，镇静治疗24、48、72 h后N端前脑钠肽（NT-proBNP）水平，镇静治疗72 h后急性生理和慢性健康估测评分Ⅱ（APACHEⅡ）、ICU住院时间及28 d病死率等。

1.3 统计学处理 应用RevMan5.3软件进行meta分析，结局为二分类变量则采用比值比（OR）及95%可信区间（95%CI）表示，连续性变量则采用标准化均数差（SMD）或标准差（MD）及95%CI表示。各纳入研究间的异质性采用I2检验分析（I2≤50%提示研究间无明显异质性，I2＞50% 提示存在高度异质性），若I2＞50%，则采用随机效应模型，否则采用固定效应模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 检索结果 从国内外主要数据库中共检索出129篇医学文献，通过EndNote X7软件去重、手工阅读文题去重，以及阅读文题和摘要，排除重复及不符合纳入标准的文献108篇；进一步阅读全文，排除16篇不符合纳入标准的文献，最终纳入5篇文献进行meta分析，然后收集具体数据。检索流程见图1。

图1 文献检索流程

2.2 纳入研究的基本特征 最终纳入的5篇研究共纳入脓毒症心肌损伤患者337例，其中研究组170例，对照组167例。所有研究均为RCT，均以全文发表，所有患者均为脓毒症心肌损伤的成年患者。见表1。

2.3 纳入研究的偏倚风险 纳入的5项研究均为低-中偏倚风险，随机序列的产生和分配隐藏均恰当。考虑到干预措施的特点，难以实现对试验者及受试者实施盲法研究。对结局的评估，5项研究均使用了盲法，且均有独立的监督委员会保证数据的公正性。5项研究均报道了预先设计的结局测量。关于早期终止试验的偏倚，5项研究均无早期停止情况存在，故为低风险。5项研究的前基线水平均一致。见图2、3。

表1 纳入研究的基本特征

图2 纳入研究的偏倚风险图

图3 纳入研究的偏倚风险汇总图

2.4 右美托咪定效果评价

2.4.1 右美托咪定对脓毒症心肌损伤患者镇静24 h后Ultra-TnI水平的影响 5项研究[8-12]均描述了右美托咪定及其他镇静药物对脓毒症心肌损伤患者镇静24 h后Ultra-TnI水平的影响。各研究间存在高度异质性（I2=99%，P=0.000 01），故采用随机效应模型进行meta分析。镇静24 h后，右美托咪定较其他镇静药物可明显降低脓毒症心肌损伤患者Ultra-TnI水平，差异有统计学意义（SMD=-11.15，95%CI=-15.36～-6.93，P=0.000 01）。见图4。

2.4.2 右美托咪定对脓毒症心肌损伤患者镇静24 h后NT-proBNP水平的影响 4项研究[8-9，11-12]描述了右美托咪定与其他镇静药物对脓毒症心肌损伤患者镇静24 h后NT-proBNP水平的影响。各研究存在异质性（I2=98%，P=0.000 01），故采用随机效应模型进行meta分析。镇静24 h后，右美托咪定较其他镇静药物可明显降低脓毒症心肌损伤患者NT-proBNP水平，差异有统计学意义（SMD=-7.21，95%CI=-11.50～-2.92，P=0.001 00）。见图5。

2.4.3 右美托咪定对脓毒症心肌损伤患者镇静48 h后NT-proBNP水平的影响 4项研究[8-9，11-12]描述了右美托咪定与其他镇静药物对脓毒症心肌损伤患者镇静48 h后NT-proBNP水平的影响。各研究存在同质性（I2=0%，P=0.820 00），故采用固定效应模型进行meta分析。镇静48 h后，右美托咪定较其他镇静药物可明显降低脓毒症心肌损伤患者NT-proBNP水平，差异有统计学意义（SMD=-2.37，95%CI=-2.69～-2.06，P=0.000 01）。见图 6。

图4 右美托咪定与其他镇静药物对脓毒症心肌损伤患者镇静24 h后Ultra-TnI水平的影响比较

图5 右美托咪定与其他镇静药物对脓毒症心肌损伤患者镇静24 h后NT-proBNP水平的影响比较

图6 右美托咪定与其他镇静药物对脓毒症心肌损伤患者镇静48 h后NT-proBNP水平的影响比较

图7 右美托咪定与其他镇静药物对脓毒症心肌损伤患者镇静72 h后NT-proBNP水平的影响比较

图8 右美托咪定与其他镇静药物对脓毒症心肌损伤患者ICU住院时间的影响比较

图9 右美托咪定与其他镇静药物对脓毒症心肌损伤患者28 d病死率的影响比较

图10 右美托咪定与其他镇静药物对脓毒症心肌损伤患者镇静72 h后APACHEⅡ的影响比较

2.4.4 右美托咪定对脓毒症心肌损伤患者镇静72 h后NT-proBNP水平的影响 4项研究[8-9，11-12]描述了右美托咪定与其他镇静药物对脓毒症心肌损伤患者镇静72 h后NT-proBNP水平的影响。各研究存在同质性（I2=46%，P=0.140 00），故采用固定效应模型进行meta分析。镇静72 h后，右美托咪定较其他镇静药物可明显降低脓毒症心肌损伤患者NT-proBNP水平，差异有统计学意义（SMD=-5.29，95%CI=-6.01～-4.57，P=0.00001）。见图 7。

2.4.5 右美托咪定对脓毒症心肌损伤患者ICU住院时间的影响 3项研究[8-9，11]描述了右美托咪定与其他镇静药物对脓毒症心肌损伤患者ICU住院时间的影响。各研究存在同质性（I2=0%，P=0.900 00），故采用固定效应模型进行meta分析。右美托咪定对脓毒症心肌损伤患者ICU住院时间的影响与其他镇静药物比较，差异无统计学意义（MD=-0.33，95%CI=-0.78～0.12，P=0.150 00）。见图 8。

2.4.6 右美托咪定对脓毒症心肌损伤患者28 d病死率的影响 3项研究[8-9，11]描述了右美托咪定与其他镇静药物对脓毒症心肌损伤患者28 d病死率的影响。各研究存在同质性（I2=0%，P=0.990 00），故采用固定效应模型进行meta分析。右美托咪定对脓毒症心肌损伤患者28 d病死率的影响与其他镇静药物比较，差异无统计学意义（OR=0.67，95%CI=0.24～1.86，P=0.450 00）。见图 9。

2.4.7 右美托咪定对脓毒症心肌损伤患者镇静72 h后APACHEⅡ的影响 3项研究[8-9，11]描述了右美托咪定与其他镇静药物对脓毒症心肌损伤患者镇静72 h后APACHEⅡ的影响。各研究存在同质性（I2=0%，P=0.530 00），故采用固定效应模型进行meta分析。镇静72 h后右美托咪定对脓毒症心肌损伤患者APACHEⅡ的影响与其他镇静药物比较，差异无统计学意义（MD=-0.27，95%CI=-0.99～0.44，P=0.460 00）。见图 10。

2.4.8 文献发表偏倚结果 纳入文献中有关48 h的NT-proBNP、ICU住院时间的研究漏斗图基本对称，提示发表偏倚较小。见图11。

3 讨 论

脓毒症是机体由感染导致的全身性炎症反应综合征，脓毒症患者早期常出现不同程度心肌损伤，其可促进病情进展，增加患者病死率，其原因可能有：（1）细菌内毒素及炎性细胞因子及炎症介质大量释放对心肌细胞的毒性作用；（2）肌体微循环障碍导致心肌细胞缺血、缺氧；（3）血管活性药物增加了组织耗氧，进一步加重了心肌细胞缺氧性损伤；（4）液体复苏引起患者心脏前后负荷增加，导致心肌细胞受损[13]。

图11 纳入文献发表偏倚漏斗图

右美托咪定可通过与蓝斑突触前的α2肾上腺素能受体结合，抑制突触后去甲肾上腺素释放，减少中枢交感神经的传出，从而降低机体应激反应，发挥镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感神经活性和维持血流动力学稳定等效应，具有剂量依赖性。右美托咪定可通过抑制腺苷酸环化酶，激活钾通道增加钾离子外流，从而抑制钙通道，减少儿茶酚胺的释放，增强迷走神经兴奋性，激活去甲肾上腺素上行通路，以降低诱发疼痛的交感神经亢奋所致的心肌损伤[9]。

脓毒症患者心肌酶常异常升高，Ultra-TnI为较特异的心肌功能检测指标，其水平升高幅度可反映早期心肌损伤程度，其早期在血中的浓度高，阳性率高，能检测出微小的心肌损伤。NT-proBNP为B型脑钠肽的前体，当心功能损伤时其水平升高，现被认为是预测严重脓毒症和脓毒症休克时心功能不全和病死率的指标[14-15]。

近年来，右美托咪定在脓毒症患者的应用较普遍。本研究系统检索了成人脓毒症心肌损伤患者应用右美托咪定的相关文献，最终纳入5篇文献进行了meta分析，均为RCT。5篇RCT分析了脓毒症心肌损伤患者治疗24 h后Ultra-TnI水平，结果显示，右美托咪定较其他镇静药物具有明显的降低脓毒症心肌损伤患者Ultra-TnI水平的优势，差异有统计学意义（P＜0.05），表明相较于其他镇静药物，脓毒症心肌损伤患者使用右美托咪定可降低心肌损伤。4篇RCT分析了脓毒症心肌损伤患者治疗24、48、72 h后NT-proBNP水平，结果显示，右美托咪定较其他镇静药物具有明显的降低脓毒症心肌损伤患者NT-proBNP水平的优势，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明相较于其他镇静药物，脓毒症心肌损伤患者使用右美托咪定可降低心肌损伤，可有效改善患者心肌功能。但本研究meta分析结果显示，右美托咪定在改善脓毒症心肌损伤患者ICU住院时间、28 d病死率、镇静72 h后APACHEⅡ方面与其他镇静药物比较，尚未体现出明显优势，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

综上所述，本研究meta分析结果显示，右美托咪定可降低脓毒症心肌损伤患者Ultra-TnI、NT-proBNP水平，表明右美托咪定在治疗脓毒症患者心肌损伤方面可有效改善患者心肌功能。但本研究meta分析纳入文献数量较少，患者病例数较少，且方法学质量尚有待于提高，今后将开展更多高质量的RCT加以验证。