阿托伐他汀联合依折麦布治疗动脉粥样硬化性非闭塞性肠系膜缺血的临床效果

杨振声 邱小蕾 陈颖瑜 蔡炜标 刘韶辉

[摘要] 目的 探討阿托伐他汀联合依折麦布治疗动脉粥样硬化性非闭塞性肠系膜缺血的临床效果及对患者血脂水平、炎性指标、血管内皮功能的影响。 方法 选取广东省佛山市第一人民医院2015年5月～2017年5月收治的动脉粥样硬化性非闭塞性肠系膜缺血患者160例，按照随机数字表法分为观察组与对照组，每组80例。对照组患者给予阿托伐他汀治疗，观察组患者在此基础上加用依折麦布治疗。选取年龄及性别相匹配的80名健康志愿者作为健康组。治疗8周后观察三组患者的血脂水平、炎性指标、血管内皮功能并进行比较分析。 结果 治疗前观察组与对照组总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）水平均高于健康组，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平低于健康组（P < 0.05），观察组与对照组血脂水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；与治疗前比较，治疗后观察组与对照组TC、LDL-C、TG水平显著降低，且观察组明显低于对照组（P < 0.05），与健康组水平接近；治疗后观察组与对照组HDL-C水平均高于治疗前，观察组升高更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗前，观察组与对照组超敏C反应蛋白（hs-CRP）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平均高于健康组，观察组与对照组hs-CRP、MMP-9水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后观察组与对照组患者的hs-CRP、MMP-9水平低于治疗前，且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗前观察组与对照组一氧化氮（NO）、血管内皮功能（FMD）水平均低于健康组（P < 0.05），观察组与对照组NO、FMD水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；与治疗前比较，治疗后观察组与对照组患者的NO、FMD水平显著升高，对照组升高更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后观察组血脂水平、炎性指标、血管内皮功能与健康组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 阿托伐他汀联合依折麦布治疗动脉粥样硬化性非闭塞性肠系膜缺血能更有效地调整血脂和降低炎性因子水平，同时可改善血管内皮功能。

[关键词] 阿托伐他汀；依折麦布；肠系膜缺血；超敏C反应蛋白；基质金属蛋白酶-9

[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）06（b）-0127-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Atorvastatin combined with Ezetimibe in the treatment of atherosclerotic non occlusive mesenteric ischemia and its effect on the levels of blood lipid， inflammatory factors， vascular endothelial function. Methods One hundred and sixty patients with atherosclerotic non occlusive mesenteric ischemia from May 2015 to May 2017 in the First People's Hospital of Foshan City were selected and divided into observation group and control group according to random number table method， with 80 cases in each group. The control group was treated with Atorvastatin treatment， on basis of which， the observation group was added with Ezetimibe， and 80 healthy volunteers matched with the other two groups in age and sex were selected as health group. The blood lipid level， inflammation indices， vascular endothelial function of the three groups were compared and analyzed after treatment for 8 weeks. Results Before treatment， the levels of total cholesterol （TC）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and triglyceride （TG） in the observation group and the control group were higher than those in the healthy group （P < 0.05）， and the level of high density lipoprotein cholesterol （HDL-C） was lower than that of the healthy group. There was no significant difference between the observation group and the control group （P > 0.05）. The levels of TC， LDL-C and TG in the observation group and the control group decreased significantly after treatment. The observation group was significantly lower than the control group （P < 0.05） and close to the level of the healthy group. The levels of HDL-C in the observation group and the control group were higher than those before treatment， and the increase of the observation group was more obvious， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Before treatment， the levels of hypersensitivity C reaction protein （hs-CRP） and metalloproteinase -9 （MMP-9） in the observation group and the control group were higher than those in the healthy group （P < 0.05）. There was no significant difference in the levels of hs-CRP and MMP-9 between the observation group and the control group （P > 0.05）. The levels of hs-CRP and MMP-9 in the observation group and the control group were lower than those before treatment， and the level of the observation group was significantly lower than that of the control group， which was significantly lower than the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Before treatment， the levels of NO and FMD in the observation group and the control group were lower than those in the healthy group（P < 0.05）. There were no significant differences in the levels of nitric oxide （NO） and vascular endothelial function （FMD） between the observation group and the control group （P > 0.05）. Compared with those before treatment， the levels of NO and FMD in the observation group and the control group were significantly increased， and the control group increased more obviously， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， there were no significant differences in blood lipid level， inflammatory markers and vascular endothelial function between the observation group and the healthy group （P > 0.05）. Conclusion Atorvastatin combined with Ezemab can reduce the levels of blood lipid， inflammatory factors and improve vascular endothelial function.

[Key words] Atorvastatin； Ezetimibe； Mesenteric ischemia； High sensitivity C reactive protein； Metalloproteinase-9

动脉粥样硬化性非闭塞性肠系膜缺血（atherosclerotic non occlusive mesenteric ischemia，ANOMI）是由于肠系膜供血血管发生粥样硬化而导致狭窄、闭塞，进而出现血供障碍所致的肠壁缺血性坏死综合征，具有起病急骤、进展迅速的特点，已成为严重危害中老年人群健康的疾病之一[1]。目前，临床对于AMOMI的治疗包括罂粟碱、氯吡格雷、他汀类药物等，但部分患者效果不甚理想[2]。依折麦布是一种胆固醇吸收抑制剂，可选择性抑制肠道吸收胆固醇，减少胆固醇向肝脏转运，并可清除血液中的胆固醇，同时具有抗炎、保护血管内皮、抗过氧化损伤等药理作用[3]。本研究探讨了阿托伐他汀联合依折麦布治疗AMOMI的效果及对患者血脂水平、炎性指标、血管内皮功能的影响，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取广东省佛山市第一人民医院2015年5月～2017年5月收治的AMOMI患者160例，按照随机数字表法将其分为观察组与对照组，每组80例。选取年龄及性别相匹配的80名健康志愿者作为健康组。对照组中男39例，女41例；平均年龄（56.73±7.42）岁；平均体重指数（24.76±3.05）kg/m2。观察组中男42例，女38例；平均年龄（57.25±6.39）岁；平均体重指数（25.32±3.78）kg/m2。健康组中男45例，女35例；平均年龄（57.43±6.98）岁；平均体重指数（25.73±4.01）kg/m2。三组患者性别、年龄、体重指数等一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经相关医院医学伦理委员会审批。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①经检查确诊为AMOMI的患者[4]；②实验室检查肝肾功能正常者；③患者及家属知情同意，理解并配合治疗。

1.2.2 排除标准 ①对阿托伐他汀和依折麦布药物过敏者；②有溃疡性结肠炎病史者；③合并恶性肿瘤、严重心肝肾疾病的患者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤有认知功能障碍的患者，如精神病患者。

1.3 治疗方法

所有患者均立即禁食，给予静脉营养支持。静脉注射左氧氟沙星0.3 g/d；甲硝唑每次0.5 g，每天2次；肌内注射盐酸罂粟碱30 mg，继以30 mg/h微泵输注1 h，每天2次，连续治疗7 d。口服氯吡格雷150 mg/d，连续治疗14 d。在此基础上，对照组患者给予阿托伐他汀钙片（立普妥，辉瑞制药有限公司，批号：H2016 3127），30 mg/d，顿服。观察组患者在此基础上加用依折麦布（益适纯，MSD International GmbH，Singapore Branch，批号：H20160837）治疗，10 mg/d，顿服。连续治疗8周。

1.4 观察指标

观察并比较观察组与对照组患者的总胆固醇（TC，正常值2.86～5.98 mmol/L）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，正常值2.07～3.12 mmol/L）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，正常值0.94～2.0 mmol/L）、三酰甘油（TG，正常值0.56～1.7 mmol/L）水平、超敏C-反应蛋白（hs-CRP，正常值0.5～10 mg/L）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9，正常值90～190 μg/L）、一氧化氮（NO，正常值15.8～18.0 μmol/L）、血管内皮功能（FMD，正常值16.0%～18.5%）水平。

分别于治疗前、治疗8周后抽取患者空腹静脉血3 mL，3000 r/min离心15 min，分离血清，取上层血清采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血清hs-CRP、MMP-9、NO，检测仪器为美国伯腾公司多功能酶标仪，试剂盒购自南京建成生物工程研究所。另取一份血标本，采用贝克曼AU-5400全自动生化分析仪检测TC、LDL-C、HDL-C等血脂指标。

分别于治疗前、治疗8周后采用欧姆龙UNEXEF 38G血管内皮功能检查仪检测FMD，探头频率为10 MHz，患者取仰卧位，静息10 min后测量肱动脉内径，血压计袖带充气至200～250 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），在反应性充血状态下记录肱动脉内径。FMD=（反应性充血状态下肱动脉内径-基础状态下肱动脉内径）/基础状态下肱动脉内径×100%。

健康组于体检时接受上述血脂和FMD检查，方法和仪器同上。

1.5 统计学方法

选用统计学软件SPSS 18.0对研究数据进行分析和处理，计量资料采用均数±标准差（x±s）进行统计描述，组间比较采用t检验；计数资料采用χ2检验；以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组治疗前后血脂水平比较

治疗前观察组与对照组TC、LDL-C、TG水平均高于健康组，HDL-C水平低于健康组（P < 0.05），观察组与对照组血脂水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。与治疗前比较，治疗后观察组与对照组TC、LDL-C、TG水平显著降低，观察组明显低于对照组；治疗后观察组与对照组HDL-C水平均高于治疗前，观察组升高更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后观察组TC、LDL-C、TG、HDL-C与健康组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 三组治疗前后hs-CRP和MMP-9水平比较

治疗前，观察组与对照组hs-CRP、MMP-9水平均高于健康组（P < 0.05），观察组与对照组患者hs-CRP、MMP-9水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后观察组与对照组患者的hs-CRP、MMP-9水平低于治疗前，且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后观察组hs-CRP、MMP-9与健康组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 三组治疗前后NO和FMD水平比较

治疗前观察组与对照组NO、FMD水平均低于健康组（P < 0.05），观察组与对照组NO、FMD水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。与治疗前比较，治疗后观察组与对照组患者的NO、FMD水平显著升高，对照组升高更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后观察组NO、FMD与健康组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

3 讨论

AMOMI可导致肠坏死、腹膜炎，可引起全身炎性反应综合征、脓毒血症、多器官功能障碍等严重后果[5]。目前，临床对于轻、中度动脉粥样硬化性非闭塞性肠系缺血一般首选内科保守治疗，重度AMOMI则需早期接受外科手术[6]。

由于肠系膜上动脉发生粥样硬化引起狭窄、闭塞、血栓形成是AMOMI的病理基础，因此溶栓、抗凝、调脂是治疗本病的重中之重[7]。有研究发现，肠道耐受完全缺血时间为12 h，在这一时间窗内迅速开通血管、重建血运有助于改善预后[8]。目前常用的罂粟碱对血管平滑肌具有直接的非特异性松弛作用，进而产生血管扩张作用[9]。氯吡格雷是血小板聚集抑制剂，可选择性抑制ADP与血小板受体结合而抑制血小板聚集，预防血栓形成，缩小肠黏膜缺血坏死范围[10-11]。阿托伐他汀是他汀类药物的代表，具有良好的调脂作用。但阿托伐他汀的降脂作用存在着一定的局限性，使用剂量加倍后LDL-C水平仅下降5%左右，但却明显增加不良反应发生风险[12]。因此有学者建议，对于使用他汀类药物治疗后血脂仍未达标者可加用非他汀类药物进行联合调脂治疗[13]。

依折麦布是一种胆固醇吸收抑制剂，口服后在小肠与NPC1L1转运蛋白结合而抑制其活性，阻碍肠道对胆固醇的吸收和转运，使肝脏内LDL-C、TC、TG的合成减少[14-15]。本研究中采用阿托伐他汀联合依折麦布治疗者治疗后调脂作用更好，这是由于阿托伐他汀与依折麦布的调脂治疗机制不同，二者联合用药可起到协同增效的作用，可更好地调节血脂。

血管内皮受损后引起的局部炎性反应是导致动脉粥样硬化的重要原因之一[16]。因此，在治疗动脉粥样硬化时应重视改善血管内皮功能，降低炎性反应[17]。hs-CRP是由肝脏合成的急性时相蛋白，可作为灵敏的炎性指标、MMP-9是炎性反应的下游产物，对多种促炎因子发挥正反馈作用[18]。本研究中采用阿托伐他汀联合依折麦布的患者治疗后具有更好的抗炎效应，其可抑制局部炎性反应，保持斑块稳定，防止其破裂、脱落而引起血管闭塞。这是由于依折麦布可降低血管壁脂质，进而减少其诱导的炎性细胞浸润，降低细胞黏附因子的表达水平，控制血管炎性反应[19]。

NO、FMD均是反映血管内皮功能状况的指标，血管内皮受损后，NO水平下降，血管舒张功能减弱，FMD下降[20]。本研究中采用阿托伐他汀联合依折麦布治療具有更好地保护血管内皮的作用。这是由于依折麦布可使血管内皮细胞层厚度和通透性发生变化，抑制脂质过氧化损伤，进而对血管内皮产生保护作用。

综上所述，阿托伐他汀联合依折麦布治疗AMOMI能更有效地降低血脂和炎性因子水平，同时可改善血管内皮功能。

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