白细胞介素10基因启动子区—592C>A位点多态性与宫颈癌易感性的Meta分析

郭冲 张志军

[摘要] 目的 研究白细胞介素-10（IL-10）基因启动子区-592C>A位点多态性与宫颈癌易感性的关系。 方法 检索PubMed、Embase、Web of SCI、中国知网及万方数据库中从建库至2018年3月有关IL-10基因-592C>A位点多态性与宫颈癌易感性相关研究的文献。对符合纳入标准的文献进行资料提取后，以OR值和95%可信区间为效应指标，应用STATA 14.0软件进行Meta分析，并对发表发生偏倚、敏感性和累积分析等进行检测。 结果 共纳入10篇已发表文献，共计3149例宫颈癌患者和2237例正常对照。Meta分析结果表明：在总人群中，IL-10基因-592C>A位点多态性与宫颈癌易感性之间没有显著的关联。在其后的针对多个因素的亚组分析中，IL-10基因-592C>A位点多态性与欧洲人群宫颈癌发生有显著的相关性（P < 0.05）。 结论 IL-10基因-592C>A位点多态性改变可能会增加欧洲人群罹患宫颈癌的风险。

[关键词] 宫颈癌；白细胞介素-10；多态性；Meta分析

[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）06（b）-0089-06

[Abstract] Objective To study the association between -592C>A polymorphism within gene promoter region of interleukin-10 （IL-10） and susceptibility of cervical cancer. Methods The relevant literatures about -592C>A polymorphism within gene promoter region of IL-10 and susceptibility of cervical cancer of PubMed， Embase， Web of SCI， CNKI and Wanfang from inception to March 2018 were searched. After the data of literatures met with inclusion criteria was extracted， taking OR value and 95% confidence interval as effect indicators， STATA 14.0 software was used to make meta analysis， and the occurrence of bias， sensibility， accumulation analysis were detected. Results Ten published studies including 3149 patients with cervical cancer and 2237 normal controls were enrolled. The results of meta analysis showed that in the total population， no significant association between IL-10 -592C>A polymorphism and susceptibility of cervical cancer was found. After that， the subgroup analysis aiming at multiple factors showed that -592C>A polymorphism within gene promoter region of IL-10 had significant correlation with the occurrence of cervical cancer in European （P < 0.05）. Conclusion The changes of -592C>A polymorphism within IL-10 gene may increase the risk of suffering from cervical cancer in European.

[Key words] Cervical cancer； Interleukin-10； Polymorphism； Meta analysis

宫颈癌是女性常见恶性肿瘤之一，临床发病率较高，位居女性恶性肿瘤的第2位，占总体女性癌症总数和癌症死亡人数的8%左右[1-4]。研究表明，细胞因子在上皮细胞的炎症浸润和恶性转化过程中起着关键作用[5-6]。白细胞介素-10（IL-10）主要由T型细胞（Th2细胞）、单核细胞/巨噬细胞、角質形成细胞和肿瘤细胞等分泌，同时发挥了促癌（免疫抑制）和抑癌（抗血管生成）效应[7-8]。单核苷酸多态性是人类基因组中最常见的遗传变异之一，占基因组变异总量的90%以上。IL-10基因位于染色体1q31-32，包含5个外显子和4个内含子，编码178个氨基酸[9]。IL-10-592C>A（rs1800872）位点中碱基序列的改变，可能引发启动子与靶蛋白的结合活性，影响DNA的转录进程，改变IL-10 mRNA的产量，导致下游IL-10蛋白的表达异常，疾病易感性发生改变。自2002年起，Roh等[10]相继开展了多项病例-对照研究，探讨IL-10基因-592C>A位点多态性与妇女中宫颈癌发病风险的关系，然而其研究结论并不一致。本研究拟通过运用Meta分析的研究方法，收集既往已经发表的文献，对结果进行综合分析，研究IL-10基因-592C>A突变是否与宫颈癌的发生具有相关性。

1 资料与方法

1.1 檢索策略

在线检索PubMed、Embase、Web of SCI、中国知网和万方数据库，收集国内外公开发表的关于IL-10-592C>A多态性与宫颈癌发病风险相关性的病例-对照研究，检索时限均为自建库至2018年3月，中文检索词包括“宫颈癌”“白细胞介素10”“多态性”；英文检索词包括“cervical cancer”“interleukin-10”“IL-10”“rs1800872”“polymorphisms”，并运用论文追溯法查询已发表论文的相关引文，避免漏检。

1.2 纳入与排除标准

本研究运用循证医学PICO原则，纳入数据的相关文献必须满足的条件包括：①文献来自于国内外杂志公开发表的关于宫颈癌的发生与IL-10基因-592C>A位点突变相关的病例-对照研究，文献语种主要为中文和英文；②纳入文献中包含的研究数据完整，或者可以通过文字提供的数据进行推导演算；③关于同一研究主题或是研究数据多次发表时，以最新或者是最大数据为准。排除标准：①非中英文的文献报道；②病例报道、综述、动物及细胞学基础研究；③数据不完整或无法演算出OR及95%可信区间（CI）。

1.3 数据录入及质量评价

独立提取每篇纳入本次Meta分析的研究论文中的研究数据，并通过交叉进行核对，遇到不一致时，通过论文核查，相互探讨以解决。录入数据包括发表文献第一作者、发表文献年份、对照组人群的组织来源、研究对象来自的国家（以及人种）、研究位点的三种基因型数据、各基因位点的检测方法、对照组人群的基因分析数据是否符合哈德-温伯格平衡（Hard-Weinberg equilibrium，HWE）。应用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）对每项纳入的原始研究的质量进行分析评价，评价结果>6分的即认为是高质量研究。

1.4 统计学方法

OR值和95%CI被用于评估IL-10基因-592C>A突变和宫颈癌的相关性，5种等位基因模型包括等位基因模型（A vs. C）、共显性模型（CA vs. CC和AA vs. CC）、显性模型（CA+AA vs. CC）和隐性模型（AA vs. CC+CA），逐一计算，结合对照组人群的组织来源和人种等因素进行亚组分析。检验被用于评估组间异质性，若I2 < 40%，则认为Meta分析的文献同质性较好，采用固定效应模型，反之使用随机效应模型。发表偏倚分布使用Egger检验和Begg检验计算。Egger敏感性分析以及积累效应分析用于统计纳入各研究的一致性及统计趋势。统计采用STATA 14.0软件，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过在线检索，共发现相关文献164篇，依据纳入标准，经过逐步排除后，纳入10篇文[10-19]，包括3149例宫颈癌患者和2237例正常对照，其中6项研究来自于亚洲人群[10，13-16，19]，4项研究来自欧洲人群[11-12，17-18]。基因分型的检测手段包括TaqMan、ARMS-PCR、PCR-RFLP和Multiplex PCR技术。仅有1项研究偏离HWE[17]。见表1。

2.2 Meta分析结果

表2结果表明，IL-10基因-592C>A多态性和宫颈癌的易感性之间无显著的相关关系（P > 0.05）。总人数AA vs. CC模型森林图见图1。在其后的亚组分析中，统计结果表明，IL-10基因-592C>A多态性和欧洲人群宫颈癌的发生有显著的相关性（P < 0.05）。此外，纳入的10篇研究中，有3篇的质量评价分数>6分，其余7项研究的质量评价分数≤6分。见表1。

2.3 发表偏倚

各基因型所示漏斗图表明，纳入的研究分布对称，无偏倚存。Egger检测结果也进行了证实[A vs. C：P = 0.96；CA vs. CC：P = 0.63；AA vs. CC：P = 0.58（图2）；CA+AA vs. CC：P = 0.82；AA vs. CC+CA：P = 0.34]。

2.4 积累效应分析和敏感性分析

通过将所有纳入研究依据发表年代，进行积累效应分析表明，统计结果未见明显的波动和偏倚（图3）。此外，依据纳入文献的发表时间先后，逐个删除，进行敏感性分析（图4）。计算表明，纳入的研究在依据发表年份逐一排除后，OR值及95%CI在各个基因分析模型中均未发生明显的改变。

3 讨论

近30年来分子流行病学已经证实，宫颈癌以及各种妇科肿瘤的发生是多种致病因素相互作用的结果，如环境因素的恶化、不洁生活习惯等。个体基因组学的突变是导致人群差异及多样性的重要因素，也是肿瘤易感性差异化的重要原因[20]。炎症细胞因子在组织细胞由正常上皮向恶性肿瘤的转化过程中起重要作用，这些细胞因子通过诱导血管生成、代偿性细胞增殖、DNA损伤或基因突变的积累等途径促进这一过程的发生。基因突变，特别是启动子区的多态性，影响基因转录的过程，导致相应基因的异常表达和表达蛋白的失活。这些突变也会影响个体对癌症的易感性[21]。

2002年以来，大量的分子流行病学病例-对照研究开始关注于IL-10基因-592C>A多态性位点与宫颈癌风险之间的关系。Zoodsma等[11]研究发现在印度人群中，与CC基因型相比，CA和CA+AA模型人群可显著提高宫颈癌发展的风险（CA vs. CC：OR = 1.36， 95%CI = 1.07～1.73；CA+AA vs. CC：OR = 1.34，95%CI = 1.06～1.69。于晓牧等[14]和Torres-Poveda等[18]研究也同样发现IL-10基因-592C>A多态性可能会增加罹患宫颈癌的风险。然而，Ivansson等[12]和Zidi等[17]研究却未能发现该位点的突变与宫颈癌的发生之间具有显著的相关性。基于以上研究的不一致性，本研究运用Meta分析方法，通过对关于IL-10基因-592C>A位点多态性及宫颈癌相关性研究系统地检索，科学地筛查，全面地收集相关证据，汇总并分析评价其合并效应量，以期获得较为准确的结论。

本Meta分析納入10个病例-对照研究，共计3149例宫颈癌患者和2237例正常对照，涵盖欧洲及亚洲，并且在亚组分析中，从纳入研究的HWE平衡、人种差异、对照组来源等多种因素进行展开，以期更加细致地分析二者之间的相关性。此外，本Meta分析仍然存在一定的不足：①总体纳入研究数据相对较少，特别是针对欧洲人群及非洲人群，进而增加研究结果的不确定性的风险；②仅限于-592C>G位点，同一基因启动子区，以及其他区位的多态性位点未能深入研究；③囿于数据的不足，烟酒史等危险因素的统计未能充分展开，环境-基因交互作用未能得到清晰的解析。

综上所述，本Meta分析提示，IL-10基因-592C>A位点多态性改变可能会增加罹患宫颈癌的风险，特别是与欧洲人群宫颈癌的易感性有显著的关联。但是该结论尚需进一步开展大样本、高质量的研究加以验证，以明确IL-10基因-592C>A位点多态性与宫颈癌的相互关系。

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